BBP-398：完成首例患者给药，与LUMAKRAS联合用于成人KRAS G12C突变的NSCLC被FDA授予快速通道指定

2022年10月11日，BridgeBio Pharma（简称“BridgeBio”）宣布，BBP-398在针对非小细胞肺癌(NSCLC)的 1/2期临床研究中，完成首位患者给药。此外，FDA授予快速通道指定，用于研究BBP-398与LUMAKRAS (sotorasib) 联合用于先前治疗过的KRAS G12C突变的转移性NSCLC成人患者。 BBP-398是在研的SHP2抑制剂，目前被开发用于KRAS G12C突变导致的癌症；LUMAKRAS是首款批准用于成人KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的靶向疗法。

1/2 期研究将包括剂量递增，剂量扩大和优化阶段，旨在评估 BBP-398 与 LUMAKRAS 联合使用的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。剂量递增阶段将招募所有具有KRAS G12C 突变的实体瘤患者，无论之前是否使用过 KRAS G12C 抑制剂；剂量扩大阶段将招募具有KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者，这些患者此前未使用过 KRAS G12C 抑制剂。初步研究数据预计将在 2024 年底发布。

BBP-398是一种可以抑制SHP2蛋白的小分子化合物，被设计用于靶向RAS蛋白和突变受体络氨酸激酶驱动的肿瘤。由于其连续、每日一次给药以及与其他药物的协同活性，BBP-398单药或与Lumakras组合有潜力阻止肿瘤发生及过度活跃的细胞增殖，是治疗KRAS G12C突变患者的一种潜在疗法。

2020年8月，联拓生物获得BridgeBio两款在研抗肿瘤产品infigratinib和BBP-398在中国及其他亚洲主要市场的优先使用权；2022年5月，BMS与BridgeBio签订独家许可协议，获得BBP-398除中国和其他亚洲市场的开发权利。

数据显示，BBP-398 单药或联合其它药物能够阻止肿瘤发生及过度活跃的细胞增殖。

SHP2 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，将生长因子、细胞因子和整合素信号与下游 RAS/MAPK 通路连接起来，以调节细胞增殖和存活。SHP2 与乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌、宫颈癌及其它癌症类型密切相关，作用的差异取决于细胞的异质性及SHP2 参与调控信号通路的不同。

根据目前SHP2调节剂的研究情况，可知在研的SHP2调节剂以小分子抑制剂为主，按照作用位点不同分为两大类，即催化位点抑制剂和变构位点抑制剂。催化位点抑制剂是靶向磷酸酶的活性位点，与酪氨酸磷酸酯底物竞争，这在高度同源性的PTP家族（如SHP1、PTP1B）中缺乏选择性，而且抑制剂必需的高电荷性官能团也导致细胞透膜性差和口服生物利用度低等问题。最近几年，通过定向高通量筛选获得的小分子变构抑制剂，与SHP2的非保守变构位点结合而稳定酶的非活性构象从而抑制SHP2的催化功能，相对其他PTP家族成员具有很好的选择性，并且具有较高活性和口服生物利用度。变构位点抑制剂的发现将SHP2抑制剂推向了临床应用。此外，还有部分企业正在布局SHP2 PROTAC。

BridgeBio 是一家致力于为遗传疾病和由明确基因导致的癌症患者发现、创造、测试和提供变革性药物的生物制药公司。BridgeBio的产品管线有超过30个在研项目，涵盖从临床前到临床后期。