作者：康姚洁 解放军总医院第五医学中心内分泌科
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格雷夫斯病（GD）是一种器官特异性自身免疫性疾病，主要发生于遗传易感的人群，女性患病率大约为男性的10倍，是引起甲亢最常见的原因。
目前虽然对放射性碘（RAI）治疗GD的接受率正在升高，但因条件的限制或基于其它因素的考虑，许多医院内分泌科并不把RAI治疗作为科室常规发展的治疗手段，但在临床中却需要处理或解答患者相关的临床问题，因此本文对于RAI治疗前后的一些注意事项及特殊情况的处理以及大家普遍关心的副作用作一简单梳理。
纵览全局：有关ＧD的诊断与治疗
GD的诊断依据特征性临床表现及相关特异性检查：甲状腺毒症所致高代谢的症状和体征；甲状腺肿大；部分患者伴有甲状腺眼征（眼球突出和其他浸润性眼征）或/和胫前黏液性水肿；甲功提示血清TSH降低伴或不伴甲状腺激素升高；TRAb阳性，部分患者同时存在高滴度的血清抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），提示可能并存桥本甲状腺炎；甲状腺摄131I率（RAIU）增高或核素显像提示甲状腺摄取功能增强；甲状腺超声提示甲状腺弥漫性肿大，或出现血流丰富呈火海征。
目前有三种治疗方案：RAI治疗、抗甲状腺药物（ATD）和手术。RAI⾃1941年开始用于治疗甲状腺疾病，至今已有八十余年的历史。与另外两种治疗方法相比，除了与眼病相关的并发症，RAI有疗效好、不良反应少、起效迅速的优势。
RAI治疗前：9项注意，缺一不可
1.知情同意
RAI治疗前需签署治疗知情同意书，充分告知患者GD常用治疗方法的优缺点、可能的近期及远期的结局及处理方法，并有可能需要重复RAI治疗的情况。
2.食物限制
RAI治疗前要对一些含碘的食物、药物以及造影剂有严格限制，具体时间参考下表。
表1 影响甲状腺摄131I率测定和131I治疗的因素及停用时间
3.育龄期女性患者
在进行RAI治疗前48小时内需要进行妊娠试验，确认妊娠试验为阴性结果后方可进行RAI治疗。
4.哺乳期妇女
应在停止哺乳后至少6-8周并确保RAI将不再积聚于乳腺组织时，再进行RAI治疗。3个月的延迟期会更加确保哺乳期乳房中增加的钠碘转运体（NIS）活性恢复到正常水平。RAI治疗后不宜再进行哺乳。
5.合并严重基础疾病的患者
治疗前应对患者合并的严重基础疾病（心房颤动、心功能衰竭、肺动脉高压以及伴发肾功能衰竭、感染、外伤、控制不佳的糖尿病、脑血管疾病或肺病、肝功能衰竭，粒细胞缺乏症等）和/或并发症得到规范充分的医学治疗，尽量与相关学科协作使患者在进行RAI治疗前最大限度稳定病情。
6.RAI治疗前ATD预治疗
甲状腺危象在RAI治疗后极少发生。一项关于RAI作为唯一方式治疗甲亢心脏病的研究中，未发现甲状腺毒症导致的心脏临床症状恶化。但RAI治疗能引起短暂性的甲状腺激素水平升高，因此，重症甲亢患者、老年人以及有潜在合并症的患者在RAI治疗前和后，可能会因为甲亢症状恶化而导致发生并发症的风险增加，对于预行RAI治疗而FT4明显增高（大于正常上限值2-3倍）的患者可予ATD预治疗。在随机对照试验中，MMI（甲巯咪唑）和卡比马唑显示出在进行RAI治疗后可降低甲状腺激素水平的效果。我国无卡比马唑，因此推荐首选MMI。
对于RAI治疗前停药的时间，我国指南推荐3-5天前，ATA（美国甲状腺协会）建议2-3天前，2019ETA（欧洲甲状腺协会）指南建议在RAI治疗前后应暂停ATD药物⼀周。有meta分析发现，在治疗前后一周内使用ATD（包括MMI、卡吡吗唑和PTU）可能降低RAI治疗的成功率。这一影响可通过适当加大RAI治疗剂量来抵消。因此，对于治疗前后需要ATD治疗的患者可以适当增加RAI的剂量。
对于临床症状不明显的中青年GD患者，即使FT4水平较高，可以不需要预处理，直接选择RAI治疗。
7.β肾上腺素能受体阻滞剂的应用
β肾上腺素能受体阻滞剂包括非选择性β受体阻滞剂（代表药物：普萘洛尔）和选择性β1受体阻滞剂（代表药物：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等），有助于控制心率和收缩压，缓解肌无力和肌震颤，对GD的易怒、情绪不稳定和运动不耐受等症状也有改善。如无用药禁忌，建议所有GD患者宜在131I治疗前使用β肾上腺素能受体阻滞剂，尤其是老年患者，或在静息状态下心率超过90次/min者，或合并有心血管等全身性疾病者。合并支气管哮喘者忌用普萘洛尔。
8.复方碘溶液的辅助治疗
复方碘溶液在临床上最常用于甲亢危象的治疗，国内亦有将其用于GD并有复杂或严重合并症、并发症，服用ATD合并肝损害或血象异常等患者。但此药会影响甲状腺摄131I而降低其疗效。在RAI治疗前4-7ｄ停用既不会引起GD症状加重或反弹，又可使甲状腺摄碘功能恢复保证RAI的疗效。目前关于复方碘溶液辅助131I治疗GD的研究较少，需要更多高质量的研究加以验证。
9.碳酸锂的辅助治疗
碳酸锂可以抑制甲状腺激素的释放，降低血清FT4水平，短期应用有助于GD症状的控制，并且不影响甲状腺对131I的摄取。几十年来，很多报道认为RAI治疗前应用锂剂可减少131I的用量、提高治愈率和安全性，可以防止停用ATD以后甲状腺激素水平增高。目前缺乏足够的循证医学研究，因此对于碳酸锂辅助RAI的治疗不建议也不反对。
RAI治疗：早期注意事项及处理
1.为保证充分吸收，口服131I前至少禁食2h，服131I后应适量饮水，2ｈ后进食，注意不要揉压甲状腺，注意休息，避免感染、劳累和精神刺激，以免病情加重。
2.低剂量RAI治疗时，对甲状腺及其他浓缩碘化物的组织（如唾液腺、胃腺和乳房）的影响较小。
3.大剂量RAI治疗时，部分患者可在治疗第⼀周内因放射性甲状腺炎出现颈部疼痛、肿胀，或唾液腺炎等，症状可持续数周。甲状腺表现为上皮肿胀和坏死、滤泡结构破坏、水肿和单核细胞浸润。急性期消退后会出现纤维化、血管变窄和进⼀步的淋巴细胞浸润。可采用非甾体抗炎药、糖皮质激素缓解疼痛，同时口含维生素C片或一些酸性物质促进唾液分泌。必要时可用一些胃黏膜的保护剂。
另外，部分患者短期内可出现乏力、纳差、恶心、皮肤瘙痒等症状可观察或给予对症处理。RAI治疗一般不会影响血象，个别患者出现暂时性白细胞降低，必要时可给予升白细胞药物。
4.RAI治疗后会出现⼀过性甲状腺激素水平升高可使高代谢症状加重，但甲亢危象少见。在无禁忌证的情况下，β肾上腺能受体阻滞剂可有效减轻症状，减少并发症发生，可用于所有患者。
5.对于老年患者、合并潜在的心血管疾病、或因甲亢恶化而导致发生并发症风险增加的患者，RAI治疗后3-7天考虑恢复服用MMI。FT4趋向正常时逐渐减量停药，持续4-6周。治疗前未行ATD预治疗者，RAI治疗后甲状腺激素水平通常不会升高，反而在几天后会下降。放射性碘治疗前服用ATD，但前提是RAI治疗后同时辅以ATD治疗，则可防止⼀过性甲状腺毒症。有文献报道，如果在RAI治疗后7天重新使用MMI，FT4水平在RAI治疗后3周会降低约6%，如果在RAI治疗后7天不使用MMI，FT4水平会升高约36%。
6.碘剂：部分由于有合并症或症状较重应该使用ATD但因过敏而未使用的患者，在RAI治疗后一周使用碘剂（如饱和碘化钾溶液）可能会缩短甲亢病程。
RAI治疗后随访：关注6个要点
1.RAI随访内容
随诊是治疗过程非常重要的环节，可以通过有计划的随诊及时发现RAI治疗的不良反应及早期或者严重的甲减，尽早采取措施避免严重的不良反应。
随访内容包括：症状的询问和体征的检查；甲状腺功能、甲状腺相关抗体（需要注意在RAI治疗后TRAB可一过性升高）；伴有并发症的患者应注意评价相关疾病症状、体征的控制情况及指标变化。
随访时间结合我国及ATA指南：
➤建议轻、中度且无严重合并症者可在RAI治疗后1-2个月随诊，初步评价疗效；
➤对于存在浸润性突眼者，应在RAI治疗后４周进行甲功检测，避免早发甲减致眼病加重；
➤病情较重或临床表现变化较大者应视需要密切观察随诊。
从目前临床数据和患者的不确定性综合考虑，即使没有严重的合并症，也有可能发现早期比较严重的甲减，避免因甲减导致的严重反应，因此建议所有有条件者在治疗后的半年内每4-6周复查，或直至发生甲减且甲状腺激素替代治疗达到稳定状态。如确定已完全缓解，随访间隔时间可延长，至少每年随诊１次。
2.甲减的处理
RAI治疗后出现疲乏、嗜睡、体质量增加、畏寒、便秘、女性月经异常等，提示有甲减的可能，应及时复查。大多数患者RAI治疗后4-8周内甲状腺激素水平逐渐恢复临床症状得到改善。
甲减最早可从RAI治疗后4周开始出现，以2-6个月更常见，40%患者8周后出现。在FT4低于正常范围，TSH仍处于受抑状态即应考虑甲减。
部分患者的甲减为暂时性，随后甲功可恢复正常。RAI治疗后早期的甲状腺功能恢复正常和后来甲状腺功能减退的发⽣都是辐射诱导的甲状腺实质破坏的结果。甲减的治疗首选左甲状腺素片进行替代治疗。对于FT4正常、TSH持续性受抑的患者，需要密切监测防止转变为临床型甲亢。
RAI治疗后1年内甲减发病率为5%-50％，与RAI治疗剂量呈正相关，剂量越大，一次性缓解率越高，早期甲减发生率也随之增高。由于辐射所致延迟效应、淋巴细胞浸润对甲状腺组织的破坏，导致甲状腺功能下降和甲状腺体积缩小，⼀年后甲状腺大小基本恢复正常。
同时合并TPOAb阳性的GD患者，即使RAI治疗后甲状腺功能恢复正常，随后每年甲减发生率也为3%-5％，这在很大程度上与RAI剂量无关。即使给予低剂量RAI治疗（这可增加GD病情持续存在或复发的机会），甲状腺功能减低的发生也是不可避免的。
3.积极预防甲状腺眼病
RAI治疗后大约有15%-33%患者新发GO或出现一过性GO。这种效应可能与RAI治疗后⾎清TSHRAb的显著增加有关，相比之下，甲状腺切除术后或ATD治疗后TSHRAb降低。
需要注意的是，即使在治疗3个月后甲状腺毒症仍未缓解提示治疗失败的患者中，有3%-20%患者可出现不⼀定会发展为永久性甲减的早发甲减，亦需要及时给予甲状腺激素治疗以避免甲状腺相关性眼病（GO）的加重或出现⼀过性突眼。预防性应⽤糖皮质激素可防止GO的发生，且不会影响甲状腺的最终功能。
4.RAI治疗疗效评估
RAI治疗GD，基本不存在既可以纠正甲亢又不会造成甲减的绝对理想剂量。对于治疗后达到非甲亢状态，包括甲功正常和甲减均视为治疗成功。
治疗结局可分为4类：
➤完全缓解或临床痊愈（随访半年以上甲亢症状和体征完全消失及血清FT4恢复正常）；
➤出现甲减症状和体征（血清FT4低于正常，TSH高于正常）；
➤部分缓解（甲亢症状减轻，体征部分消失，血清FT4降低比前，但未恢复正常）；
➤无效（症状和体征均无改善或反而加重，血清FT4无明显变化）。
RAI治疗后复发率约为1%-4%。复发定义为RAI治疗达完全缓解后，再次出现甲亢症状和体征，甲状腺激素水平再次升高。
5.RAI治疗后的再次治疗
RAI治疗3-6个月后随诊证实症状和体征未缓解或治疗无效的患者，可再次行RAI治疗。再次治疗时，对前次治疗无效以及伴有并发症的患者，可适当增加131I剂量；少数甲状腺体积较大、质地较硬的GD患者需多次RAI治疗才能获得完全缓解。对于多次RAI治疗无效或复发的患者，应建议手术治疗。
RAI治疗后的不良反应注意事项
131I在甲状腺外组织分布少、滞留时间短，常规治疗GD的131I用量对骨髓、性腺、肝和心脏产生的辐射量非常有限，没有证据会引发相应脏器组织功能的损害，即使是最临近的甲状旁腺损伤也非常有限。
部分男性患者，RAI治疗后会出现亚临床的和可逆的睾酮和黄体生成素的适度下降。因此男性患者需推迟3-4个月后受精，以便精子的再生，ETA推荐这个时间延长至6个月。女性患者应该推迟怀孕，直到建立稳定的正常甲状腺功能（对于甲状腺切除后行甲状腺激素替代治疗的患者），这通常需要6个月或更长的时间。然而，男女性患者一旦甲状腺功能正常，与一般人群相比，没有证据表明他们的生育能力下降以及后代会出现先天性异常。
RAI治疗本⾝并不会增加GD的死亡率。有研究发现没有出现甲减的RAI治疗患者远期心脑血管死亡会增加，反映了持续甲亢的作用，而RAI治疗后甲减行LT4治疗的病人死亡率没有发生变化。
RAI治疗是否会增加癌症的发生率一直是大家关注的热点。大多数研究发现，在接受RAI治疗的成⼈患者中，甲状腺癌或继发性恶性肿瘤的患病率没有显著增加。但有Meta分析显示RAI治疗甲亢没有增加总体癌症的风险，然而有增加甲状腺癌、胃癌和肾癌风险的趋势，需要进一步研究。
此外，早期接受放射性碘治疗的患者后代的遗传损伤频率似乎没有增加。鉴于尚无证据表明RAI在通常用于治疗成人甲亢的剂量下具有严重毒性，RAI的使⽤年龄限制（在国际上⼀些主要国家）已从最初的40岁下限逐步降低至10岁或以下。不过在5岁⼉童中，15mCi131I后的理论终⽣癌症风险为4%，因此极年幼儿童应考虑ATD。
总结
GD是内分泌系统非常常见的疾病，根据患者的情况在不同的时机选择恰当的治疗方式对于患者的生活治疗及预后都有很大的影响，而RAI这一治疗方案无论是对患者及内分泌专业医生都是一项重要的治疗保障。如何让患者在治疗的前后做到心中有数及主动积极配合也是影响治疗疗效的重要因素，因此，全面了解掌握关于RAI治疗前后的若干问题无疑对医生或患者都非常必要。
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