以生物模拟解决药物研发的“痛点”和“难点”，Certara如何成为破局者

研发一款新药究竟有多难？业界的“双十定律”可以简明扼要地回答这个问题，即需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药。即便如此，也大约只有10%的新药最终能成功挺进临床试验。但这些进入临床试验的“幸运儿”也并不意味着就可以百分之百安全着陆，因为在许多疾病领域，药物对疾病进程的改变依然是一个“黑箱”。芝加哥学派经济学家弗兰克·奈特曾表示：能够计算出概率的都是风险，而连概率都无法计算的叫不确定性。从这个角度讲，临床试验只是开“黑箱”的其中一步；通过尽可能排除不确定性，探索风险的概率，从而获得“黑箱”中的可预测性。

Certara中国区首席科学官兼全球综合药物开发部高级副总裁李改玲博士曾先后在强生、辉瑞、GSK负责药物研发，对于药物研发中遇到的“黑箱”深有感触。她认为，创新药物研发中存在许多不可预测的因素，这近乎是一个“盲人摸象”的过程。李改玲博士说道：“人类对于很多疾病本质的认识仍只是冰山一角，关于药物对这些疾病能发挥多大的功效、安全性如何把控，不一定能全部进行准确地预测，但我们可以在知识和经验积累的基础上，借助新技术的进步让盲人摸象的过程逐渐成为过去式。Certara正在这条道路上不断前行，依靠资深的新药研发知识和经验，利用不断创新的生物模拟技术加速向患者提供新药，改变传统药物的发现和开发。”

1878年，基于狗的唾液分泌实验，英国生理学家John Newport Langley曾提出，无论是外源性还是内源性物质，都必须通过与机体的固有结构特异性结合才能发挥作用。这一假设被概括为经典的Ehrlich准则，并形成了药理学领域最有特色的概念——受体理论。在受体理论的大背景下，后来获得诺贝尔生理学或医学奖的英国生理学家Archibald Vivian Hill于1909年第一次通过引入数学方程，定量地描述药物浓度与其产生的生物学效应之间的关系，而Hill方程也被认为是定量药理学的第一个里程碑。在历经多次更迭后，定量药理学的定义被描述为：通过数学和统计学模型，来理解和预测药代动力学、药效动力学、疾病进展、以及临床试验的科学。在其后的100多年时间里，定量药理学的不断发展也为生物模拟技术的发展提供了最重要的支撑。

何谓“生物模拟”？据医谷记者在采访中了解，其核心为通过建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行定量分析，深入理解药物的作用机理和把握药物的药代、药效与安全性特征、以及疾病发生发展的原理和进程等，从而为研发决策、获益风险比的评估、药物剂量选择与优化（包括患者亚群例如老年人、孕妇、儿童、肝/肾功能损伤患者、不同种族患者、不同基因型患者等）用法用量的调整等提供定量的科学支持。

李改玲博士介绍，早在上世纪90年代初，生物模拟的理念就已被提出，但当时的业界认为，人体的组织是一个非常庞大而复杂的体系，有着非常精密的调控机制，想仅用一个简单的数学模型去预测人体的机能反应简直就是天方夜谭。“生命现象虽奇妙，但其实也有规律可循，只需要我们坚持不懈地通过反复尝试和实验就能把它找出来。事实上，建模与仿真技术长期以来在现代工业设计中发挥着举足轻重的作用，但是此技术在制药行业新药研发的应用却起步较晚。近二三十年以来，随着生命科学的突破性进展，以及计算技术的极大提升，模型引导的药物研发已逐步渗入新药研发的整个生命周期，不仅增进了我们对于疾病的认知，还为药物研发的‘降本增效’提供了更多可能，甚至过去望而生畏，难于着手的复杂问题也得以迎刃而解。”

据了解，Certara作为模型指导药物研发的全球领导者，开发了应用于药物研发各个方面的生物模拟方法和软件，包括基于生理的药代模型（PBPK），基于模型的荟萃分析(MBMA)、定量药理学模型、定量系统药理学模型、系统安全性与毒理学模型、Simcyp Virtual Bioequivalence等，通过建模和模拟加速药物的发现和开发，提高决策的准确性，减少药物开发过程中的浪费，避免不必要的人体或动物试验。

今年7月，Certara为从事小分子药物发现和转化研究的科学家专门推出了新型模拟软件——Simcyp Discovery Simulator。该软件包含用于小鼠、大鼠、犬、猴和人的生理药代动力学（PBPK）模型，研究人员通过该软件能够预测首次人体试验（FIH）的剂量，在进入临床试验前了解研究药物的可能PK与PD特征，支持早期药物剂型的筛选，评估潜在的药物间相互作用（DDI）。此外，Simcyp Discovery Simulator还支持快速批次处理和候选药物筛选。

李改玲博士向医谷记者介绍，Simcyp Discovery Simulator源自行业领先并已开发超20年的Simcyp模拟器。Simcyp模拟器已为肿瘤、罕见疾病、中枢神经系统、心脏等多个疾病领域的超90个新药和300多项说明书中的内容制定提供了决策支持，此次推出的Simcyp Discovery Simulator则覆盖从临床前研究的早期化合物筛选，到临床前实验的药代动力学，能够更有针对性地满足药企早期阶段的需求。

除了经历多年技术沉淀的Simcyp，Certara的其他生物模拟技术也在同频发展。以虚拟双胞胎(Virtual Twin)技术为例，其基于生理药代动力学模拟，创建出了每位患者的计算机模型，从而重现那些会影响药物暴露的患者属性。研究人员和临床医生利用该技术能够优化个体患者的药物暴露，最大程度地提升治疗获益，同时通过在患者的“虚拟双胞胎”中评估不同给药方案的影响，尽可能减少副作用的产生。

Certara提供的多种生物模拟技术服务是其强劲的优势之一，截止目前，Certara服务的客户已超1650家，同时，Certara来自于多年奋战于生物制药企业、科研院校、药监机构等超1100名规模的科学家和资深专家，为解决创新药转化、临床研究、申报注册以及市场准入过程中的关键问题提供解决方案。自2014年以来，每年FDA获批上市的新药当中，得到Certara专家服务和支持的占90%。同时，过去3年中，Certara支持客户融资超过650亿美元。

另值得一提的是，在过去两年中，Certara的生物模拟技术支持了35项新冠疫苗和药物的研发。其中，牛津大学的研究者运用基于Certara QSP技术的疫苗模拟器（Vaccine Simulator）成功地预测了新冠疫苗第一针和第二针接种的最佳间隔时间是8周，并获得2022年度爱迪生发明奖。

目前，生物模拟技术在全世界范围内的应用已日臻普遍，对于Certara而言，全球有近20个监管机构授权其基于生物模拟软件的独立分析、验证和审查提交监管。但在中国，生物模拟技术的应用却是另一番场景。

在日前举行的“2022中国药物研发定量科学论坛”上，来自国家药监部门的相关专家披露，目前生物模拟技术在国内药企的应用仅有20%出头，而该数字对于跨国药企则是100%。李改玲博士表示，这种应用受限的背后有一部分原因是国内药企对于生物模拟技术缺乏更综合深入的了解，还有另外一个重要的原因是国内定量药理学人才的缺乏。

“定量药理学属于一门交叉性的应用学科，需要既懂分子生物学、医学，又喜好数学、统计、计算机的复合型人才。虽然该学科目前在国内还处于起步阶段，但值得欣慰的是，在高校和企业的共同努力下，这个学科在国内经历了从无到有、从浅显到深入的发展过程，开始为国内培养出一批优秀的定量药理学人才”。李改玲博士说道，“更令人欣喜的是，国家药监部门积极推进生物模拟技术在中国的应用，开始接受更多基于建模与模拟技术的药物研发应用案例。”

2020年12月，国家药监局药审中心正式发布了《模型引导的药物研发技术指导原则》。该指导原则明确：在满足药品申报要求的前提下，鼓励相关研究人员提高模型引导的药物研发（MIDD）意识，科学运用建模与模拟技术指导药物研发，提高研发效率，考虑将模型引导的药物研发纳入相应产品的研究策略。其中一部分模型在国际药品监管决策中应用较多，具有较为成熟的应用经验，采用该类模型进行分析的结果，在满足一定条件的情况下（包括但不限于模型分析符合相关指导原则要求），可考虑作为药物申报时对某些问题的支持性证据。

也正是在这个大背景下，科盛达正在国内市场蓬勃发展，为中国药企赋能。2020年，Certara在上海浦东新区新增设立上海分部，并于次年组建了综合药物研发部、监管科学业务发展部、以及软件业务部。今年9月，Certara上海分部新址在黄浦区正式开业，是Certara在中国发展道路上具有里程碑意义的一站，本次乔迁标志着科盛达（上海）将踏入崭新的发展阶段，向中国生物制药行业提供国际领先的专业知识与技术驱动型解决方案，助力中国的新药创新和国际化发展。李改玲博士表示：“Certara期待在中国可以为行业搭建一个传播与交流知识、经验和技术的平台，为中国生物制药领域提供更多本地服务，加速中国生物医药企业国际化、现代化发展，并助力新药研发人才的培养。”

据医谷记者获悉，在进入中国市场近两年的时间里，Certara已为200余家中国药企的药物研发提供了技术上的支持和服务。

目前，Certara还在为国内相关人才的培养倾注力量。2021年，北京协和医学院正式成为Certara模型引导的药物开发学术卓越中心，该中心旨在推动生物模拟领域的研究与培训。李改玲博士表示，“Certara希望能够为中国新药研发的人才培养做一些力所能及的事情，因为只有这样，生物医药产业才能在人才和产品发展上并行，实现一个正循环，这也是现处于迅猛发展阶段的国内生物医药产业所面临的一个难点，也是重点”。

在采访尾声，李改玲博士还站在一个行业专家的角度，对创新药企寻求海外市场的发展提出了自己的建议。

目前，国产创新药已开始进入上市收获期。以2021年为例，该年度国产创新药（不含中药、疫苗）共上市44个，已超过前五年总和，同比增长175.0%。随着研发能力的提升，拓展海外市场已成为很多创新药企的必选项，而获得国外药监机构的批准则是实现“出海”的关键。然而，国产创新药“出海”并非易事。自今年以来，就有多个国产药海外上市申请受挫：

2月，信达生物PD-1抗体信迪利单抗在FDA肿瘤药物专家委员会（ODAC）的审评会议中以14：1的投票结果被要求补充额外的临床试验，不被建议直接获批；

5月，和黄医药索凡替尼在美上市申请被FDA拒绝，被否的原因系FDA认为其基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持在美国获批；

同在5月，君实生物收到FDA关于特瑞普利单抗BLA的完整回复信，要求其进行一项质控流程变更，这意味着特瑞普利单抗的在美上市延期；

7月，因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，FDA无法如期在中国完成所需的现场核查工作，百济神州的替雷利珠单抗在美上市审批延期。

在李改玲博士看来，国产创新药的“出海”波折除了外部因素，更多的还是需要从自身找原因。她举了一个例子：用于晚期肾细胞癌治疗的替沃扎尼由于当年的大型三期临床试验主要是在欧洲开展，大部分患者来自欧洲，仅有极小一部分患者来自美国，这也直接导致FDA果断拒绝了替沃扎尼的上市申请。

李改玲博士表示：“这个例子与信达生物新药被拒的原因类似，一款药物要想获得国外其他监管机构的认可，首先要具备全球化的国际视野，弄清国外监管机构的需求。一般而言，目前全球范围内的监管当局都需要审核药企提交的临床数据，尤其关注这些临床数据是否能够充分反映当地的医疗实践、疾病特征以及患者需求。其次，企业还要时刻关注监管科学的同步创新，比如今年FDA主推的肿瘤药剂量优化‘Project Optimus’，改变了肿瘤产品的剂量选择范式，对后续肿瘤药物的上市申请产生重要影响。更为重要的一点，还是要把自己的功底夯实，要以临床价值为导向，能解决未满足的临床需求。”