免疫检查点抑制是靶向治疗晚期或转移性胃癌（GC）的新标准，并在临床试验的每个治疗线中以各种联合或不联合化疗的形式出现。基于 II 期和 III 期临床试验，纳武单抗和派姆单抗已经在欧洲、美国和中国等国家先后获得批准用于晚期胃癌的一线或三线的单药和联合治疗，那么今天，我们从 A.H. 和 M.M. 两位专家的角度，看一看胃癌免疫各个治疗线发展现状。
本文作者：
1、治愈/围手术期治疗
目前，在欧洲国家，胃癌围手术期中的免疫检查点抑制剂疗法仅应用于临床试验研究中。
AIO（内部肿瘤工作组织）的一项随机临床 II 期 DANTE 试验，旨在研究抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗在可切除的局部胃腺癌患者中的作用。
EORTC（欧洲癌症研究与治疗组织）临床 II 期 VESTIGE 试验，研究 FLOT 新辅助化疗和手术后的辅助免疫治疗在局部晚期胃腺癌患者中的作用。
KEYNOTE-585 试验评估派姆单抗在胃腺癌围手术期的应用，该试验是一项全球双盲 III 期临床试验，最初计划招募 860 名患者。
MATTERHORN 试验（一项全球双盲安慰剂对照 III 期临床试验，计划招募 900 名可切除胃腺癌患者），在不依赖于 PD-L1 表达情况的围手术期，该试验研究 PD-L1 抑制剂德鲁单抗与 FLOT 联用与单独使用 FLOT 的对总生存期的影响。
2、姑息治疗一线疗法
CHECKMATE-649 试验
ESMO2020、ASCO2021 和 ASCO-GI2022 年会上展示了全球III 期临床 CHECKMATE-649 试验的实质性结果。
该试验包括了无化疗组纳武单抗联合伊匹木单抗，纳武单抗联合化疗组（FOLFOX/XELOX），单独化疗的三组试验设计。在 581 名患者（24% 亚裔，76% 非亚裔，100% 腺癌）的庞大患者群体中测试了含化疗的各种治疗方案组合；这些患者中有 60%（n = 955）的 PD-L1 CPS 评分 ≥ 5。
纳武单抗联合化疗对于 PD-L1 CPS ≥ 5 的肿瘤患者（中位生存期 14.4 vs. 11.1 个月（HR 0.71（98.4% CI（0.59-0.86）），p < 0.0001）），有更好的 OS，接受纳武单抗和化疗联合治疗的 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者在 12 个月后的生存率高于单独化疗组（57% 对 46%）。PD-L1 CPS ≥ 5 和高 MSI（微卫星不稳定）的肿瘤患者尤其受益于联合免疫疗法的治疗方案。
基于这些结果，美国 FDA（食品药品监督管理局）批准了纳武单抗联合化疗用于治疗不依赖于 PD-L1 CPS 评分的晚期/转移性食管/胃食管结合部癌/胃癌患者。在欧洲，EMA（欧洲药品管理局）批准了纳武单抗联合化疗用于 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者，使晚期或转移性胃癌患者能够在一线治疗中获得有效的免疫检查点抑制剂治疗。
KEYNOTE-590 试验
ESMO2020 年会上介绍的那样，KEYNOTE-590 试验的结果显示，749 名局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（PEC，n = 73%）和胃食管交界处腺癌（n = 25%）患者的总生存期显着提升。在这项随机、双盲 III 期试验中，两组患者分别接受了派姆单抗加化疗（顺铂，5-FU）和单独化疗。
独立于 CPS 评分和肿瘤组织学结果，与派姆单抗的联合治疗明显提升总生存期（OS）（所有患者 OS 12.4 vs 9.8 月（HR 0.73（95% CI 0.62-0.86），p < 0.0002）和无进展生存期（PFS）（所有患者 PFS 6.3 vs 5.9 月（HR 0.65（95% CI0.55-0.76）。
特别是 CPS ≥ 10 的鳞状细胞癌和腺癌患者，显著获益于联合治疗（PEC：中位 OS 13.9 vs 8.8 月，HR 0.57（95% CI 0.43-0.75）；腺癌：中位 OS 12.1 vs. 10.7 月，HR 0.83（95% CI 0.52-1.34））。相比于化疗中的客观缓解率（ORR）29%（95% CI，25-34），免疫联合化疗 ORR 为 45%（95% CI，40-40），明显优于单独化疗组。
随后，2021 年 3 月 FDA 批准了不依赖于 PD-L1 CPS 评分的派姆单抗与顺铂和 5-FU 的组合用药方案，2021 年 6 月 EMA 批准了派姆单抗用于 PD-L1 CPS ≥ 10 的转移性食管和胃食管结合部癌患者的治疗。
3、姑息治疗二线疗法
KEYNOTE-061 试验
在KEYNOTE-061 试验中，派姆单抗单药治疗与紫杉醇化疗的对比，592 名食管胃腺癌（EGC）患者在一线化疗后未达到主要终点（PD-L1 CPS ≥ 1 患者的优异总生存率）。
然而，数据显示派姆单抗的疗效取决于 PD-L1 CPS 评分，与 PD-L1 CPS≥1 的患者组相比，PD-L1 CPS ≥ 10 的患者使用派姆单抗的生存期更长。在 2020 ASCO 年会上讨论了肿瘤突变负荷（TMB）作为对免疫检查点抑制剂应答的预测标志物，发现 TMB 与 PD-L1 CPS 无明显相关性。
单臂 II 期 RAP 试验
此外，在单臂 II 期 RAP 试验中，对 PD-L1 抑制剂阿维鲁单抗在不依赖于 PD-L1 CPS 评分的晚期食管胃腺癌（EGC）患者中的疗效进行了评估。该研究显示阿维鲁单抗与标准二线骨干药物紫杉醇和雷莫卢单抗联合使用对生存率有明显的提升（主要终点：6 个月时的总生存率 OSR）。
一般认为，免疫检查点阻断与 VEGF 靶向治疗加化疗的组合能够增强肿瘤细胞的免疫原性，从而增强对免疫检查点抑制剂的应答作用。该研究的患者招募已经完成，预计很快就会有第一批研究结果。
4、姑息治疗三线疗法
ATTRACTION-02 试验
一项亚洲III 期 ATTRACTION-02 试验，在 493 名不依赖于 PD-L1 评分并在接受一、二线治疗后的晚期食管胃腺癌（EGC）患者中使用纳武单抗的治疗进行评估。与安慰剂相比，接受纳纳武单抗治疗的患者的 ORR 为 11.4%，总生存期有所改善（中位生存期为 5.3 月 vs 4.1 月；HR 95% CI：0.63（0.51-0.78），p < 0.001）。一年后，接受纳武单抗治疗的患者中有 26.2% 存活，而安慰剂组仅为 10.9%。
基于这些结果，纳武单抗于 2017 年在日本被批准作为单药疗法。但因为实验群体为亚洲人群，该药物未在欧洲得到批准。
KEYNOTE-059 试验
在一项非随机II 期 KEYNOTE-059 试验中，对不依赖于 PD-L1 评分且在两线药物治疗后仍有恶化趋势的患者进行派姆单抗的单药治疗。与 PD-L1 阴性患者相比，阳性组（PD-L1 CPS ≥ 1）患者客观缓解率 ORR 明显提升（ORR15.5% 对 6.4%，中位 OS 5.8 vs. 4.6 个月）。
同时，阳性组的反应持续反应时间（DOR）也得到了延长（总体 DOR 为 8.4 月，PD-L1 阳性组：16.3 月）。在美国，派姆单抗单药治疗在 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者三线治疗中获得了批准。
在获得积极的健康保险评估后，目前可建议在欧洲患者的三线治疗中应用检查点抑制剂（纳武单抗/派姆单抗，CPS ≥ 1）。
5、免疫检查点抑制剂与 Her2 靶向治疗联合应用
PHERFLOT 单臂 II 期试验
在围手术期，AIO 研究小组的PHERFLOT 单臂 II 期试验正计划在 Her2 阳性局部食管胃腺癌（EGC）患者中进行。该研究的目的是证实在结合 Her2 阻断、PD-L1 抑制和标准化疗后无病生存期（DFS）的改善和病理完全缓解（pCR）率的增加。
该试验目前正在进行中，今年开始招募了 30 名患者。此外，该试验的基本原理是基于通过在围手术期治疗中联合 Her2 和 PD-1 抗体来提高 病理完全缓解率和无病生存期（DFS）。
KEYNOTE-811 试验
一项单臂、随机、双盲 III 期KEYNOTE-811 试验进一步研究了在 Her2 阳性转移性食管胃腺癌（EGC）患者中，曲妥珠单抗联合免疫和化疗在一线治疗中的安全性和可行性，并具有良好的疗效。
该试验评估了派姆单抗与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗（5-FU+ 顺铂/CAPOX：卡培他滨和奥沙利铂）对约 692 名 Her2 阳性转移性食管胃腺癌（EGC）患者的生存时间和耐受性的影响。
对前 264 名患者的第一次中期分析（IA1）结果显示，派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗的联合治疗组的 ORR22.7% 优于安慰剂加曲妥珠单抗和化疗（ORR 74.4%（66.2-81.6）vs 51.9%（43.0-60.7）），95% CI 11.2-33.7，p = 0.00006）。
与派姆单抗三联组合的完全响应率（CR）优于安慰剂组（11.3% vs 3.1%），疾病控制率更高（DCR，95% CI 96.2%（91.4-98.8）vs89.3（82.7-94.0）。
将派姆单抗添加到曲妥珠单抗加化疗的标准一线治疗组合中的能够显著提升 ORR，这也使得该组合方案在美国被批准用于 Her2 阳性转移性食管胃腺癌（EGC）患者的治疗，同时预计 2023 将在欧洲获批。
下图展示了 Her2 阴性和 Her2 阳性晚期食管胃腺癌治疗策略的可能组合。
图 1 晚期食管胃腺癌的新治疗策略。PD-L1 CPS：程序性细胞死亡蛋白 1（综合阳性评分），BSC：最佳支持治疗。
6、晚期胃癌的分子生物标志物
Her2 过表达是预测晚期食管胃腺癌（EGC）的生物标志物，已在治疗指南中实行。其他的生物标志物也正在研究中，以确定患者亚组的分子特征，包括 PD-L1 CPS、MSI（微卫星不稳定性）以及 EBV。
在胃癌中，PD-L1 CPS ≥ 1 通常定义为 PD-L1 阳性肿瘤。在临床上，用于预测免疫治疗效果的 PD-L1 CPS 评分仍在被广泛应用，主要评分等级为 CPS ≥ 1/CPS ≥ 5 和 CPS ≥ 10 之间。一般来说，免疫治疗延长生存期的结果取决于 PD-L1 CPS 评分数值：CPS 评分越高，免疫治疗生存获益越高。
建议通过具体分析进一步对低 PD-L1 CPS 患者亚组进行分类，以反映对低 CPS 评分患者免疫检查点抑制剂的合理使用。强烈支持在未来的免疫检查点抑制剂试验中阐明对免疫治疗反应的性别特异性差异，并研究性别对免疫检查点抑制剂预测标志物的可能影响。
胃癌患者的 MSI 分组类似 TCGA 提出的四个分子亚组之一，仅次于染色体不稳定的肿瘤、Epstein-Barr 病毒感染的肿瘤和基因组稳定的肿瘤。越来越多的研究证据表明晚期胃癌的 MSI 状态与晚期胃癌对免疫治疗的反应呈正相关。微卫星不稳定的肿瘤表现出内在的突变负荷并提供肿瘤新抗原，增加了对免疫治疗的敏感性。
建议在治疗前诊断时应常规检测食管胃腺癌（EGC）患者的 MSI 状态。随着未来更大规模的研究，我们可能需要真正在围手术期实施免疫治疗，特别是对于高 MSI/dMMR 肿瘤患者。
在近 9% 的胃腺癌患者中，潜伏性 Epstein-Barr 病毒（EBV）感染占主导地位。与 MSS（微卫星稳定）肿瘤相比，患有 EBV 阳性肿瘤的胃癌患者表现出更高水平的免疫检查点基因表达（如 PD-1 或 CTLA-4）和更高多的淋巴细胞浸润。
总之，在目前批准的所有晚期食管和胃腺癌患者的一线治疗中，纳武单抗与化疗的联合治疗在临床意义上延长了总生存期。
对于食管癌和 Siewert-1 胃食管结合部癌的患者，派姆单抗联合化疗的治疗方案已在欧洲（CPS ≥ 10）和美国获得批准。在三线治疗中，与安慰剂组相比，纳武单抗延长了总生存期，并在日本获得批准。此外，派姆单抗显着延长了反应持续时间，并在美国获得批准用于 PD-L1 CPS ≥ 1 的肿瘤患者。
对于 Her2 过表达的肿瘤患者，曲妥珠单抗、派姆单抗和化疗的组合显示出更好的反应效果，并在美国被批准为一线治疗的选择方案。在胃/胃食管交界处腺癌的免疫治疗进展中，仍有必要进一步识别和细分亚组和性别特异性差异，在未来几年，这些患者似乎特别受益于可能的预测性生物标志物对免疫治疗的反应（PD-L1 CPS，MSI，EBV）。
备注：原文的两位专家 A.H. 和 M.M.
A.H. 是 BMS 顾问委员会的成员。M.M. 担任 BMS、默沙东、默克、安进、百济神州、诺华、礼来、Macrogenics、赛诺菲、施维雅和罗氏顾问。
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