甲型流感病毒(IAV)聚合酶蛋白PB2已显示通过阻断干扰素(IFN)的诱导来部分抑制宿主免疫反应。然而，调节IFNs下游信号通路的IAV PB2蛋白没有很好的表征。
2022年10月21日，扬州大学彭大新及陈素娟共同通讯在Nature Communications发表题为“The influenza virus PB2 protein evades antiviral innate immunity by inhibiting JAK1/STAT signalling”的研究论文，该研究报告了IAV PB2蛋白降低了细胞对IFN的敏感性，抑制了STAT1/STAT2和ISG的激活。此外，IAV PB2蛋白靶向哺乳动物JAK1在赖氨酸859和860处进行泛素化和降解。
值得注意的是，在PB2上具有I283M/K526R突变的高致病性禽流感病毒H5亚型增加了降解哺乳动物JAK1的能力，并在哺乳动物细胞和小鼠肺组织中表现出更高的复制效率，并导致受感染小鼠的死亡率更高。总之，这些数据描述了一种涉及PB2-JAK1的负调控机制，并为IAV规避宿主抗病毒免疫提供了深刻见解。
甲型流感病毒(IAV)是全球流行病和季节性流行病中常见的传染性病原体，持续威胁动物和人类健康。在过去的一个世纪里，全部或部分起源于非人类宿主的IAV（H1N1、H2N2和H3N2）已经引起了四次流感大流行和人群中的持续感染。由于宿主物种障碍，禽流感病毒（AIV）很难从鸟类直接传播给人类。然而，H7N9和H5Nx（即H5N1、H5N6和H5N8）AIV亚型的出现已导致数百起严重或致命的人类病例，尤其值得关注。
宿主适应需要病毒克服限制障碍并在新宿主中有效复制。为了克服宿主障碍，病毒必须获得与细胞受体结合的特异性，适应宿主机制以在细胞中进行基因组复制、转录和蛋白质合成，并在病毒感染期间逃避宿主先天免疫系统元素的限制。AIV在其基因组中获得一系列突变以适应哺乳动物宿主，然后在人类之间有效复制和传播。IAV的PB2蛋白对病毒复制至关重要，也是宿主范围的关键决定因素。PB2 E627K替代是大多数人类适应IAV中的主要适应标记，促进哺乳动物细胞中的复制。
此外，发现590S/591R基序可补充2009 H1N1病毒PB2中627K的功能，以允许在人类中复制。此外，627K标记和在较小程度上的701N替代已被描述为在哺乳动物宿主中复制H5N1和H7N7AIV的关键。526R是AIV适应哺乳动物的另一个标志物，可能通过病毒复制期间病毒PB2和核输出蛋白(NEP)之间的相互作用发挥作用。之前发现，PB2中氨基酸残基283M和526R的协同作用通过影响聚合酶的活性增强了小鼠HPAIH5病毒的毒力。然而，PB2宿主适应性突变的作用不仅限于增强病毒聚合酶活性。
先天免疫系统是宿主抵御病毒感染的第一道防线，干扰素(IFN)被认为是先天免疫反应的重要组成部分。Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号转导通路在控制免疫反应中很重要，免疫反应介导IFN和其他细胞因子的功能。IFN被分泌并与同源IFN受体(IFNAR)结合以激活JAK/STAT信号传导。JAK1和酪氨酸激酶2(Tyk2)磷酸化STAT1/STAT2，形成STAT1/STAT2的二聚体并易位进入细胞核并与DNA元件结合，从而特异性地触发一组IFN刺激基因(ISG)的转录。这些抗病毒基因在宿主细胞中建立抗病毒反应中起重要作用。
众所周知，病毒诱导的细胞因子与其受体的结合会激活JAK/STAT信号传导。尽管有充分证据表明JAK/STAT途径主要通过干扰素激活以进行抗病毒宿主防御，但许多病毒已经进化出对抗抗病毒防御并建立有效感染的机制。SARS-CoV-2靶向JAK1、Tyk2和IFNAR亚基1(IFNAR1)，导致细胞对I型IFN脱敏。之前的工作表明IAV感染诱导SOCS1表达以促进JAK1降解，抑制宿主先天免疫反应。
泛素化是一种翻译后修饰过程，对细胞调节过程至关重要。包括IAV在内的病毒已经劫持了泛素-蛋白酶体系统(UPS)，以逃避先天免疫反应并促进适当的感染。IAVNS1蛋白与TRIM25相互作用，然后调节宿主免疫基因表达。IAV的血凝素导致IFNAR1的泛素化和降解。本研究描述了IAV PB2蛋白如何负调节IFNs反应。有趣的是，这涉及JAK1的直接泛素化和降解，这是尚未描述的任何其他流感病毒蛋白的机制。
PB2介导的JAK1降解（图源自Nature Communications ）
总之，研究者提出了IAV的PB2蛋白在JAK1介导的信号通路中的调节作用的工作模型。IAV PB2蛋白通过靶向JAK1以通过蛋白酶体机制降解来阻断JAK1/STAT信号传导。IAV PB2蛋白介导的JAK1降解对于抑制抗病毒IFN反应至关重要，这增强了对病毒免疫逃避机制的理解。PB2蛋白介导的JAK1降解能力也被确定为AIV适应哺乳动物的分子标记，这有助于监测AIV的跨物种传播。
参考消息：
来源：inature
编辑：Jo