2022年8月27日，亦弘直播之罕见疾病临床研究技术指南解析成功举办。本次直播围绕罕见疾病临床研究技术指南进行了要点解析，并从多维度展开了讨论，以期帮助业内同仁更好地开展罕见疾病临床研究。下面就跟着小编一起回顾精彩的报告内容吧！
报告一
《罕见疾病药物临床研究技术指导原则》解析与思考
报告嘉宾 刘 洋 博士
清华大学医学院临床试验中心（TCRI）助理研究员
刘洋老师的报告分享了罕见疾病的药物研发背景、指导原则的拆解与思考以及思考和展望。
一、罕见疾病的药物研发背景
罕见病是全球共同面对的挑战，具有不同于常规疾病的特点，这使得罕见病药物研发的过程变得异常艰难。
近年来，我国罕见疾病药物的临床研发有着蒸蒸日上的势头。2022年发表的一篇文章对《第一批罕见病目录》中对应的药物在2013年以来开展的临床试验进行了总结，发现临床试验数量增长非常明显，但如果具体到适应症，其分布是不均衡的，在目录中所列的121种罕见疾病中还有很多疾病并未开展相关研究。
实际上，我国从很早就开始在关注罕见疾病人群了。陆续颁布的法律和法规为罕见病的药物研发工作奠定了非常坚实的基础。
罕见疾病药物临床研发面临很多关键问题，这些由于罕见病本身的特点引起的挑战，在临床研发过程当中该怎么克服？在CDE发布的指导原则当中，有没有给出相关的一些答案呢？这些问题都是非常关键、值得讨论的。
二、《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》拆解与思考
在此指导原则中，有一个小细节值得注意：指导原则当中使用的名词并不是“罕见病”，而是“罕见疾病”，这体现了监管部门（不限制于《目录》的）开放的态度。但具体到操作层面，还是有一些困难的。
《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》的内容非常丰富，整体框架如下。在本报告中将重点分享临床试验设计方面的考量点。
（一）临床研发计划
1. 临床研发计划
对于整体研发计划，指导原则中给了一个很好的示意图。图中将用于罕见病的药物分为两种情况：仅适用/开发罕见病和适用/开发多种疾病。
总体来看，提示罕见病的临床研发计划通常参考一般药物研发规律，包括早期探索、概念验证、关键临床试验等整个流程。但由于罕见疾病的特殊性，独立的概念验证研究存在没办法开展的情况，对此指南提出“受试者有限、难以开展独立的概念验证研究时，将关键研究分阶段开展，在第一阶段入组小样本量受试者，作为概念验证，并以此阶段结果为基础”；对于适用于包括罕见疾病和非罕见疾病在内的多种疾病的药物，指南提出“早期可以采用篮式试验设计，纳入多种疾病人群，并充分借鉴、利用在非罕见疾病中获得的临床数据，指导确定该药物在罕见疾病中的开发”。
2. 罕见疾病治疗药物
根据罕见疾病药物的机理不同，可以将治疗罕见疾病的药物分为两种：替代治疗和非替代治疗。罕见疾病中很大一部分为遗传代谢疾病，可能是某个基因缺陷导致某种内源物质缺乏，这种情况可以通过替代治疗，以外源性物质来补充缺乏的内源性物质，作用机制明确；非替代治疗，它可能会通过干预其他的途径发挥药理作用，作用机制通常比较复杂。在不同的研发阶段，很重要的是要结合研发药物的作用机制来合理地设计临床试验。
（二）临床试验设计
1. 研究人群
对于研究人群的选择，大原则与常规药物研发思路类似：要充分考虑受试者风险，秉承从一般到特殊的思路。但以上原则也不是一个刻板硬性的规定。
健康受试者是我们做首次人体试验（First in Human）研究非常理想的人群，尤其对于罕见病患者人群非常有限的情况来说，如果我们可以从健康人群获得PK和PD、初步PK-PD关系和初步的安全性信息。这些信息可以提供非常有意义的参考。
但有些药物确实是不适合在健康受试者当中开展。对于成人和儿童共患的这种疾病，应该首先从成人患者当中获得初步的数据，然后再按照相关的指导原则逐步向青少年和低龄儿童患者中推进。
对于同时用于非罕见和罕见疾病的药物，可以采用篮式设计或者其他的方式充分收集它在不同疾病当中的安全性、pk数据，初步的有效性（数据）等等。
对于疾病人群仅是儿童，没有成人患者可以选择的特殊情况，指南提出，可以在充分评估安全性风险的前提下，来谨慎考虑在儿童人群当中开展First in human的研究。但在操作层面上确实会存在一定难度，毕竟儿童患者的应用场景比较局限，但是也有这样的例子，比如用于脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，它其实就是从儿童开始做的最初研究。
选择研究人群，还有一个非常重要的理念就是“以终为始”的全局考虑。为了更好地使患者获益，提供更全面的疗效和安全性的证据，我们希望能够在关键试验阶段纳入更多的有代表性的患者群体。罕见疾病的特点决定了儿童人群是非常重要的治疗人群，而且对于罕见疾病来说，根据不同年龄段来分别开展临床试验的难度是很大的，而且很多疾病本身会对肝肾功能产生影响。那对于这些不同年龄段的人群，还有特殊的人群，如果我们想在关键阶段纳入的话，就需要在早期有一些证据的支持，这也要求我们在早期明确这些特殊人群或不同年龄段人群的用法用量等，这对于后期关键实验中降低整体的招募难度也是非常有利的。
2. 剂量选择
剂量选择方面，首先要符合一般药物药理毒理的原则。这里也重点体现了“最小无效暴露”的原则。
3. 关键研究阶段的试验设计
关键试验的设计是大家最关注的一个话题，它对于整个临床研发的时长影响非常大。
刘洋老师分享了所在团队前期开展监管科学研究的初步成果，列出了课题研究中28个罕见病非肿瘤适应症和37个肿瘤适应症的关键试验开展情况。可以从示意图中看到，非肿瘤的28个适应症中最多的是基于一项3期RCT来支持获批的。另外六个适应症开展了超过两项的3期RCT，很少有基于单臂获批的。但是对于肿瘤适应症，确实有大概一半的适应症是基于一项单臂实验获批的，但也有3期RCT或者其他RCT支持获批的情况。如下幻灯片的右边列出了关键试验的不同对照类型，供大家参考。
指导原则同时强调同期平行对照研究是确证药物疗效的金标准，始终是一个首选。但是在具体操作层面上我们可能确实会想：是不是还是要求我开展两项RCT呢？这个确实有一定的难度。参考FDA相关的行业指南，在第二个试验不可行的时候也可以通过相关的其它证据来支持有效性。这里提到会存在假阴性或者假阳性的结论，会有一些潜在的后果，监管方应考虑如何进行获益风险的判断。
案例：用于法布雷病的米加司他通过两项关键RCT实验进行获批。一项是安慰剂对照的3期设计，另外一项是用酶替代治疗作为阳性对照的3期设计。这两个试验的样本量只有60余例。在罕见疾病当中开展RCT来支持获批其实还是比较常见的。
对于罕见疾病的特殊性所带来的限制，外部对照是可以合理应用的。可以参考《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》。考量的因素也是类似的。
通常，基于外部试验证据获批的药品主要是附条件批准，上市后需要开展确证性研究，但特殊情况下也可能支持完全批准。
根据团队之前研究的一些数据，可以看到肿瘤适应症中基于单臂试验加速获批的产品就有20多个，有两个产品基单臂试验获得完全批准。但对于非肿瘤产品，很少完全基于单臂试验获得上市批准。幻灯片下面为肿瘤药加速获批产品确认性实验的要求，大部分是RCT试验，以阳性对照为主，但是也有单臂试验。
案例1：单臂试验支持获批的案例——恩曲替尼
恩曲替尼通过多项单臂试验获批两项适应症。
通过篮式设计，纳入不同突变类型的肿瘤，包括NTRK融合阳性的实体瘤、ROS融合阳性非小细胞肺癌等。基本上使用相同的关键实验的不同的数据集（Dataset）来支持两个适应症的获批。其中NTRK融合阳性实体瘤获得FDA加速批准，ROS1获得了FDA完全批准。这两个适应症的疾病背景都是非常罕见的人群，可用的治疗也非常有限。为什么相似的数据分别给了加速批准和完全批准？FDA的考量：对于基于生物标志物定义的不区分瘤种的适应症，存在一定不确定性，希望能够通过上市后的证据来支持；而对于ROS融合阳性的非小细胞肺癌来说，ORR的改善相对更高一些，且有七分之五的患者达到了经确认的颅内病灶缓解。ORR的持续时间也是支持临床获益的可能性很大，所以最终推荐完全批准。
案例2：基于单臂试验的完全批准-Denosumab用于骨巨细胞瘤
Denosumab在很早之前就已经获批了非罕见病适应症，积累了很多的药代动力学（PK）、安全性等数据。而对于不可切除的骨巨细胞瘤，在没有其他的治疗可选的时候，批准这个药，是符合患者的获益风险考量的。
4. 有效性评价
探索性研究阶段，可以进行初步的有效性考察，尤其是对于作用机制明确的药物可以采用PD的指标。对于同时用于其他非罕见疾病的药物，可以通过非罕见疾病完成药物的概念验证。
关键试验的有效性评价，试验终点的选择遵循以下原则。临床终点是首选的主要疗效指标。这里也列出了之前看到的一些产品，有很多是用临床终点，包括发病率、死亡率事件等作为主要的疗效指标。
指导原则中也提出鼓励应用患者报告结局（PRO），这非常符合目前所倡导的“以患者为中心”的药物研发的考量。除了PRO之外，其他的临床结局评估也有应用的前景。但是在罕见病领域来开发和验证PRO和临床结局评估（COA）存在很大挑战。
目前PRO更多的是被用于关键次要终点或探索性终点来给予支持的，但也有产品是基于PRO作为主要终点获批，如艾替班特。
案例：COA的开发
指导原则中也提到了替代终点的使用，总体来说是鼓励的态度。希望通过敏感的替代终点，提高研发效率的目的。但是替代终点还是具有局限性的，比如替代终点的临床获益是否可预测，其开发和验证也是受到挑战。还有一系列现实思考，比如监管是否接受、以何种形式批准；开发生物标志物/替代终点以加速药物研发，但罕见病中如何验证具有挑战。
案例：肺动脉高压药物
替代终点常常是受限于科学的认知，有一个证据积累过程。以肺动脉高压药物的发展历程来看，最初是以“六分钟步行距离”作为替代终点获批。但是随着证据的积累和发病机制研究，发现“六分钟步行距离”不能完全解释临床终点的有效性，那么后来获批的司来帕格主要是用死亡/重要临床事件做终点来支持获批上市的。
有一些替代终点的价值还是悬而未决的。以法布雷病的两个产品来看，阿加糖酶β最初是基于GL-3水平获得加速批准。虽然该产品最终获转为了完全批准，但它是基于临床获益的验证，替代终点本身的预测性并没有得到验证。后面批准的米加司他除了用替代终点开展了RCT，还开展了以肾功能指标为终点的阳性对照试验，最终支持其获得了加速批准。
5.关键临床试验样本量
关于关键试验的样本量，指导原则中提出，原则上应基于对主要终点的统计假设而确定。对于罕见病的特殊情况，可以通过其他的灵活方式来减少样本量。这里再次强调了科学性是最根本的，但我们可以结合疾病和药物的特点，以及可行性来灵活处理。
在思考减少样本量时可参考一些重要的参数，如幻灯片所示，可以根据疾病的特点，比如改变终点指标的类型、选择不同的对照、随机比例，都是对减少样本量是有一定帮助的。但如果受限于一些局限性，例如替代终点指标的不确定性等，有一些灵活的方式也是不能够被采纳的。
实际情况下，有效性的样本量在不同品种之间是非常不同的，是非常灵活的。比如我们的研究中，关键试验样本量的变化非常大，可能是几十例或上千例或几千例。但是这些灵活性大部分都是建立在科学推算的前提下的，而不是单纯的因为发病率低，就可以少入一些病人。从如下幻灯片中可以看到，有三分之二的产品关键试验的样本量都是基于假设计算出来的。
（三）安全性评估要求
指南中提到“可同时包含其他来自非罕见疾病人群的数据”。那么是不是任何情况都适用呢？如果人群特征接近，可作为较大权重的支持；如果人群特征差异大，那在罕见病获批的安全性考量中参照的权重就小很多。
对于预期只能用于罕见病的药物，当靶点明确，作用机制也很明确的时候，基于获益风险的考量，会减少暴露量的要求。如下三个例子，都是靶向性很强的药物。它最早在批准的时候，安全性的暴露量不到100例，在我国批准的时候积累不到200例。
（四）沟通交流
罕见疾病各产品之间具有非常大的差异，在整个研发过程中，可以就关键要素不断地进行沟通交流，来共同推进疾病的高效开发。
三、思考展望
罕见病研发想要达到是精简的研发，而不是简单粗暴地加快、降低审评标准，更不是对科学性的妥协，而是要密切地结合罕见疾病自身特点来探求更科学、更精巧的研究方法，提高研发效率，并且整个过程中要重视和监管部门的沟通交流。
报告二
《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则》解析报告名称
报告嘉宾 冀 晨 博士
赛诺菲亚太区生物统计负责人
冀晨老师首先对国外监管机构相关指导原则进行了简要介绍，目前国际上有3个指导原则可与我国《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则》（以下简称《指导原则》）进行对比参考：其一为欧盟2007年针对少数人群进行临床试验的指导原则，里面有关于统计学考量的专门章节；另外两个为美国FDA关于罕见病药物研发一般问题与自然历史研究的指导原则征求意见稿。冀晨老师按照目录对《指导原则》的五个部分进行了梳理与解析。
一、概述
在药物研发过程中，有两个关键要素：其一为良好的临床研究设计，即选择适当的目标人群、对照组以及最小化控制偏倚；其二为前瞻性地选择统计学方法，对数据进行合理的统计分析。而《指导原则》针对临床研究中关键的统计学问题进行了阐述，主要适用予以支持药品注册上市为目的的临床研究。
二、罕见疾病药物临床研究设计和分析
（一）一般考虑
1. 疾病自然史研究
疾病自然史涵盖疾病发生的整个过程，在临床研究开展与对患者干预之前，通过疾病自然史的研究可以获得疾病诊断、进展、转化、结局等方面信息，再结合早期临床研究数据，形成一个科学上的完善且逻辑充分的证据链。《指导原则》认为疾病自然史的研究在罕见病药物研发的不同阶段都会起到一些作用，特别在患者人群的识别、研究终点的选择、疗效阈值的确定、生物标志物的识别与开发、对照组的选择等方面，这与FDA发布的相关指导原则的征求意见稿是一致的。
2. 目标人群的选择
由于罕见病发病率低，患者人数较少。《指导原则》指出：（1）招募时可以考虑放宽入排标准；（2）在试验前设立导入期，通过合理的富集策略，把真正对药物起反应的患者招募进来以减少异质性；（3）如果目标人群是罕见病人群的亚群，可以考虑药物评估从非目标人群推广到目标人群，例如某药物的目标人群为儿童，可从成人患者出发，最终推广到目标的儿童患者。
3. 对照组选择
《指导原则》指出，进行临床研究时尽量选择平行对照，但在实际招募患者时会出现部分受试者脱落的问题。针对该问题，中国与美国FDA均提出，申办者进行研究设计时，可以使用量效应、延迟启动、随机撤药、交叉设计等更合理的设计方法，这些设计针对招募困难的罕见疾病人群是非常适用的，能够减少安慰剂的暴露，增加使用试验治疗的机会。
4. 其他方面
1）通过扩展队列，早期研发进行随机、分层随机和分层分析，尽可能最大限度利用受试者数据。
2）优先考虑盲法设计，如只能用非盲设计，说明合理性并尽可能控制偏倚。
3）严格控制总体I类错误率。
（二）罕见病临床研究中的研究设计
《指导原则》特别指出，与其他领域的疾病一致，随机对照试验是“金标准”。针对罕见疾病人群的特点，如果采用单臂试验设计、辅助使用真实世界研究数据作为注册申报的关键性证据时，应说明其合理性。除了前面提到的常规设计外，《指导原则》特别提到了一些其他的设计元素：序贯设计、应答适应性设计、n-of-1设计、适应性无缝设计、篮式设计、贝叶斯方法、单臂试验、真实世界研究。接下来将对这些特殊设计进行详细的阐述，同时附上相关案例帮助理解。
1. 序贯设计
在各个领域的研发中应用很广泛。该设计适用于研究终点能够快速（相对于患者招募率）获得的临床试验。临床试验进程中，可以通过一次或多次期中分析，来决定试验继续或停止。主要是可以控制总体的I类错误，同时可以评估样本量是否需要调整。
2. 应答适应性设计
《指导原则》中主要提到的为“胜者优先”法。该方法通过观察不同试验组患者的治疗效果，改变新纳入受试者的随机分配概率。该方法可以有效增加患者在潜在相对有效的治疗组中的暴露机会，同时减少剂量选择和总体样本量，但需要快速获得临床结局，也可能带来选择偏倚。
案例分享：ECMO 研究
案例来自一项关于婴儿严重肺动脉高压的研究。该研究分为两个阶段，采用了应答适应性序贯设计。试验的第一阶段，按照1:1对试验组与对照组进行分组，该试验开始采用序贯设计，预设如果本次试验两组患者总死亡人数达到4例，停止随机化分组，后续新入组的患者全部加入试验组。
3. 自身多阶段随机对照（n-of-1）设计
《指导原则》提出，针对单个受试者存在多个治疗周期（≥3）的特定罕见病，可以采用此设计。这种自身多阶段的随机对照设计，可以减少样本量，而且可以保证每个受试组都可以采取试验药物治疗。该设计方法适用于速效对症治疗和在治疗结束后迅速恢复到稳定极限值的疾病。但该设计也存在一些问题：（1）n-of-1设计本质上为一个交叉设计，需要考虑延滞效应、洗脱期的间歇时间与盲法保持；（2）该试验设计针对单个受试者，支持获批可能需要用Meta分析来汇总多个受试者的结果，此时需要考虑患者的异质性。
案例分享：囊性纤维化研究
案例来自一项关于囊性纤维化的研究。该研究共招募52名受试者，每一个受试者均为自身对照，每人最多3个治疗周期，每个周期为：2周安慰剂+2周试验组（DNase），以FEV1作为主要终点结局指标。每个受试者自身对照后，根据预设的系统评分，将所有人的结果综合在一起，实现最终的Meta分析。
4. 适应性无缝设计
《指导原则》中主要提到推断无缝设计。该设计将不同阶段的研究（如2期与3期研究、1期与2期研究）合并进行，可以减少总体样本量，同时缩短试验的时长、控制总体的I类错误。
案例分享：
案例来自一项随机双盲安慰剂对照试验，是2期和3期在一起的无缝设计。该试验总共有三个组别，三个疗效终点指标，以时间点的不同来区分。在试验的第6个月测定2期试验的终点指标，测算其相对基线的变化，同时依据试验前确定的终点指标的阈值，以决定3期试验新招募患者加入的组别。如果不满足预设条件，就停止在3期招募受试者；任何一个试验治疗组满足预设条件，就在3期试验纳入新受试者。该设计存在多个需要考虑的点：（1）什么时候进行2期的中期分析；（2）剂量选择的预设规则（3）剂量效应关系是否是线性关系；（4）多个终点之间的相关性（5）如何控制总体I类错误。在该研究中采用了图形检验来控制。通过统计的模拟运算来考虑不同的情况。
5. 篮式设计
评估一种药物治疗具有同一种生物学特征的不同疾病类型的治疗效果，每一子方案针对一种或多种类型的疾病。
6. 贝叶斯方法
该方法可用于不同的试验阶段，是一个将先验信息与试验的样本信息综合得出后验分布，再根据后验分布进行统计推断的方法。《指导原则》提出，其关键点在于先验信息的来源。先验经验的来源有三种，但不局限于这三种，包括专家的经验/意见、历史数据和外部数据、无信息或弱信息。先验信息的合理性是贝叶斯方法的关键问题，如何选择？可以用不同种类的先验信息进行敏感性分析，去衡量结果的稳健性。贝叶斯方法已经广泛应用于罕见病药物的加速研发。FDA最近几年强调的复杂创新试验设计（CID），去年在其网站上举了三个案例，均应用了贝叶斯方法，其中有两个案例是针对罕见疾病药物的研发。
贝叶斯方法加速罕见病药物研发：
贝叶斯动态借用（外部对照）
贝叶斯适应性设计
贝叶斯平台设计
美国FDA复杂创新试验设计（CID)：三个案例全部应用贝叶斯方法
7. 单臂设计
关键问题在于控制偏倚。通常会选取外部数据进行对照。外部对照有两种情况，一种是从外部数据获取目标值；另外一种是有外部个体层面的数据。外部试验数据优先选择平行对照。如使用历史数据，需要重点考虑数据治理，终点的一致性，样本量匹配等因素。
8. 真实世界研究
指导原则强调，真实世界研究需要参考已经发布的两个指导原则：《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。
案例分享：酶替代治疗
案例来自2017年FDA批准的一个酶替代治疗药物。该药物上市前进行了一个单臂、开放、剂量递增试验，外部对照数据则来自真实世界数据库。该数据库有500例以上的欧洲相关疾病患者。单臂研究根据筛选条件筛选出42位患者，然后根据每位患者的基线评分、年龄、基因型等因素进行匹配，最终找到17例用于对照的患者。其中最关键的点在于，需要用不同的匹配方式，筛选出不同的对照患者，进行敏感性分析来证明结果的稳健性。
案例分享：治疗低磷酸酯酶症（HPP）的药物
另一个例子为2015年获批用于治疗低磷酸酯酶症（HPP）的药物。对该药物进行了两项国际多中心的单臂研究。对照组通过病例匹配筛选而出，来自一个回顾性自然史研究。分析结果试验组疗效远大于对照组。
（三）样本量的考虑
罕见疾病的样本量考虑通常采用传统的统计学方法，包括但不限于研究目的、设计类型、假设、疗效、个体变异，检验水准和效能。而若采用非传统的统计学方法，如前面提到的贝叶斯方法，需要充分论证合理性，做不同参数设置条件下的模拟运算。对于国际多中心研究，在不同区域进行样本量分配时，应该参照ICH E17原则。
（四）统计分析
通过将《指导原则》中提到的统计分析方法与EMA的指导原则是类似的。具体体现在模型假设、统计分布、协变量与重复测量四个方面。
三、实施注意事项
四、证据评价
总结
研讨会主席 邓 婷 老师
赛诺菲副总裁，大中华区注册事务部负责人
亦弘商学院研究员/药品注册管理课程建设委员会委员
两位老师的报告告诉我们在罕见疾病药物研发中要充分利用罕见疾病的特点，灵活使用各种工具和办法，正如刘洋老师提到的：“罕见疾病药物研发是一个精简的过程，不是简单的过程，更不是妥协”。冀晨老师提到：“每当我们应用到一些非常规、多元素的时候，会产生很多假设和判断”。这就要求我们与药监机构充分沟通达成共识，同时这些需要探索的空间，这也是科学美丽的一面。
to be continued