铜绿假单胞菌是难治性下呼吸道感染最常见致病菌之一，由于其耐药严重和易形成生物被膜，特别是近 10 多年来碳青霉烯类耐药株的出现，使其治疗更为困难。本次我们特意邀请了《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022 版）》的总执笔施毅教授，为我们做一次精彩而详尽的专业解读，一起来学习吧~
Q1：目前国内铜绿假单胞菌（PA）的耐药形势如何？
关于于铜绿假单胞菌（PA）分离率的地位，总体来说，铜绿的分离率是存在下降趋势的。但要看标本与研究的来源，不同标本、不同研究，铜绿假单胞菌分离率的排序是不同的。目前所有来源标本中分离率最高的前 5 种细菌分别是四个革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）和一个革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌），不同国家的不同研究里这五种细菌的排名略有不同。
在中国细菌耐药监测网（CHINET）报告中（2021 年），PA 的分离率占所有标本分离菌的第 4 位，而呼吸道标本居第 3 位。全 国 细 菌 耐 药 监 测 网（CARSS）显示（2014-2019 年）支气管肺泡灌洗液中铜绿假单胞菌分离率排第 1 位。因此，铜绿假单胞菌的排名与其标本的来源密切相关，下呼吸道标本的分离率最高。
近几年，对于所有部位分离出的耐药铜绿假单胞菌，它的比例是缓慢下降的，包括碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌比例。但是对于呼吸道来源的标本，特别是医院获得性肺炎，多重耐药铜绿假单胞菌、包括耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌的比例是上升的。其中在呼吸机相关肺炎中，多重耐药铜绿假单胞菌的比例最高。
Q2：哪些情况需要关注铜绿假单胞菌感染的可能？
首先在这次专家共识中我们将铜绿的下呼吸道感染，分为急性下呼吸道感染和慢性下呼吸道感染，两者的危险因素不同。
急性下呼吸道感染又分成两种情况，一个是铜绿假单胞菌感染的高危因素，另一个是多重耐药铜绿假单胞菌感染的高危因素。首先是铜绿假单胞菌感染的高危因素：包括：
① 既往有下呼吸道 PA 分离史，即反复感染 PA；
② 结构性肺疾病，如支扩、COPD、CF 等；
③ 基础疾病或免疫缺陷，如恶性肿瘤、营养不良、粒细胞缺乏、应用糖皮质激素等；
④ 3 个月内全身抗菌药物使用史；
⑤ 接受有创检查、治疗或手术；
⑥ 在 PA 流行区获得的感染、接触被 PA 污染的气溶胶或水。
其次，对于多重耐药 PA 感染的危险因素包括：
① 既往有呼吸道 MDRPA 分离史；
② MDRPA 流行区获得的感染；
③ 3 个月内全身广谱抗菌药物使用史；
④ 接受有创检查、治疗或手术，特别强调的是人工气道、机械通气治疗。
另外，我们强调了哪些病人感染了铜绿假单胞菌后预后不佳，包括：
① 高龄（年龄 ≥ 65 岁）；
② 慢性肝脏疾病；
③ 神经系统疾病；
④ ARDS；
⑤ 急性肾功能衰竭；
⑥ 不恰当的经验性抗感染治疗，存在以上情况时死亡的风险就会增加。
慢性铜绿假单胞菌感染的高危因素包括：
① 慢性结构性肺病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者；
② 长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者；
③ 反复接受全身广谱抗菌药物治疗导致菌群失调的患者。
因此可以看出慢性铜绿假单胞菌的感染高危因素更强调慢性结构性肺病，以及不合理使用抗菌药物和免疫抑制剂的情况。
Q3：如果培养出铜绿假单胞菌，如何判定是定植还是感染？
关于判定呼吸道标本分离出来的铜绿是属于是感染还是定植，我们提出了三步法。
第一步需要从以下 7 个方面进行评估。
1.标本是否为合格的下呼吸道的标本？
如果是痰标本，那么它的可靠性就会降低，标准的痰标本需符合鳞状上皮细胞 ＜ 10 个、中性粒细胞 ＞ 25 个/高倍视野。如果痰标本中全是上皮细胞，那么就是不可靠的。
2.要考虑患者有没有铜绿感染的高危因素，根据前面提到的急性、慢性，普通的和多重耐药铜绿假单胞菌的高危因素来判定。
3.要考虑患者有没有感染的症状。虽然从患者的痰标本里面分离出了铜绿，但患者本身没有感染症状，那么就不能判定为感染，所以一定要同时有下呼吸道感染的诊断才行。
4.要考虑铜绿分离出来的时间是否与下呼吸道感染或病情加重的时间相吻合。
5.要鉴别培养出来的铜绿假单胞菌是否就是引起的下呼吸道感染或急性加重的原因，是否还能用其他原因解释。
6.是否下呼吸道标本多次分离到 PA（偶尔一次不可靠），且未被之前的经验性治疗所覆盖；
7.使用敏感药物抗 PA 治疗是否有效。
当以上 7 个问题都考虑之后仍难以判定时，可进行第二步即多学科讨论，邀请临床微生物、影像及药学等多学科进行讨论，共同判定到底是感染还是定值。当经过多学科讨论仍然无法判定，不能排除是感染，且病人的病情较重，可以继续进行第三步，即铜绿假单胞菌的治疗。
关于铜绿假单胞菌的治疗，到底选择单药治疗，还是联合治疗，是单独静脉还是静脉+雾化吸入，或者直接口服用药，需要根据病情的严重程度来选择。通常来说患者病情越重，合并的器官功能损害越多，或存在免疫功能缺陷，那么应该选择联合用药治疗。
其次根据药代动力学（pharmacokinetics， PK）/药效学（pharmacodynamics，PD）原理选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。与其他耐药革兰阴性菌相比较，铜绿感染的治疗通常需要更高的给药剂量和更充分的疗程。
无论选择哪种治疗方法，在治疗过程中，都应动态观察危险因素有无变化、评估疗效和 PA 耐药性有无变迁，合理调整抗菌药物。
Q4：铜绿假单胞菌感染应该如何选择抗生素？
首先要区分是急性还是慢性感染，因为两者抗感染的目标是不同的，急性铜绿假单胞菌感染治疗的目标是控制感染，清除铜绿假单胞菌达到临床缓解。而慢性感染，除非是第一次判定，依然要想办法将铜绿假单胞菌清除，然而如果是反复感染的情况，抗感染的目标则是减少发作次数，改善临床、肺功能和生活质量。
对于抗菌药物的选择要注意三点。第一点要选择对铜绿假单胞菌有效的药物，很多医生不知道哪些药物能够覆盖铜绿假单胞菌哪些不能覆盖，特别强调莫西沙星、头孢曲松、厄他培南对铜绿假单胞菌都是无效的。
第二点要决定初始治疗是选择单药治疗还是联合治疗，并非所有情况都需要联合治疗，如果患者病情不是很重，没有合并基础疾病，也不存在多重耐药的危险因素，且计划给的药物在肺组织分布的浓度足够高，那么可以选择单药治疗。但如果是老年患者合并有基础疾病，且反复住院，根据危险因素提示可能是多重耐药菌感染，那么一开始就要选择联合治疗。
第三点强调，对于多重耐药的重症感染，需考虑联合治疗，尤其是有结构性肺病变的 PA 慢性感染、呼吸机相关性肺炎和肺移植术后的患者，除了静脉联合治疗，还要加入雾化吸入治疗。
✦ 另外，我们知道如果一个革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药，那么通常它对其他抗革兰阴性菌的药物都会耐药，比如对青霉素类、头孢菌素类、酶抑制复方制剂，及喹诺酮类都会耐药；但铜绿假单胞菌不同，如果铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药，它对三四代头孢、酶制复方制剂及喹诺酮类可能是敏感的。
所以如果培养到的铜绿假单胞菌仅仅为碳青霉烯类耐药的类型，就直接用最好的药物是错误的，其实还可以选择三四代头孢和酶抑制剂复方制剂。
目前针对铜绿新提出了一个耐药表型——难治耐药性铜绿假单胞菌（DTR-PA），它跟碳青霉烯耐药铜绿（CRPA）的区别在于，DTR-PA 除了对碳青霉烯类耐药之外，还对临床一线应用的三四代头孢（比如头孢他啶、头孢吡肟）、酶抑制剂复方制剂（如哌拉西林他唑巴坦）、喹诺酮类（如左氧氟沙星、环丙沙星）等都耐药，此时治疗就需考虑使用最新的抗菌药物，比如头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、多粘菌素等。
Q5：针对铜绿假单胞菌目标治疗后效果不佳，需要考虑哪些问题？
这里面其实是涉及到几个问题：
第一个问题是选择的药物可能是不敏感的，或者是耐药的，或者选择的药物不能够很好的进入到感染部位，或者是药物的剂量不够充分。
第二个需要考虑患者可能不是铜绿假单胞菌感染，也就是需要区分感染菌还是定植菌的问题。
第三个患者的确是铜绿假单胞菌感染，但是存在一些特殊情况，比如说严重的免疫功能低下，粒缺或者艾滋病等，很难单靠抗菌药物来达到治疗效果。
第四是存在并发症。比如合并了脓胸或肺脓肿，导致患者引流困难，或者是经历了大型手术等一系列基础状况存在，导致抗菌治疗十分困难，此时就需要考虑综合治疗。
综合治疗包括三点，第一点就是气道廓清 ，在抗感染的同时也要注意做好引流。第二就是免疫支持，营养支持等支持治疗。第三点是其他的辅助治疗措施。
另外还需要考虑其他的给药方式，比如雾化吸入药物，仅靠静脉可能无法到达感染部位等。
Q3：如何预防铜绿假单胞菌的感染?
同其他严重耐药革兰阴性菌感染的预防措施相同，比如：
① 做好手卫生。
② 对患者实施接触隔离。尽可能采取单间或建立物理屏障隔离等。
③ 接触患者的医护人员均应执行接触预防措施，包括手卫生、正确选择和穿脱个人防护用品等。
④ 环境消毒：医院环境中，特别是 ICU 内的自来水龙头、水槽等要进行消毒。
⑤ 器械物品的清洁消毒：要特别关注与呼吸治疗相关的重复使用仪器设备，包括氧气湿化瓶、雾化吸入装置、负压吸引装置和支气管镜等的日常清洁与消毒。
⑥ 呼吸道去定植：目前仍有争议，病情严重的患者可以短期内尝试使用。