孙超团队：实践有方——应用GLIM标准诊断住院肝硬化患者的营养不良

营养不良的发生可归因于多种机制，对于肝硬化患者来说，他们更容易出现过度的静息能量消耗和蛋白质代谢失衡，这些都会导致大量的营养素消耗和肌肉分解。有充分证据表明，营养不良与一系列不良结局密切相关，包括发生肝硬化相关并发症的风险增加、生活质量下降和死亡率增加。然而肝硬化患者营养不良的准确诊断却较为困难，在日常实践中，没有广泛使用的、一致且有效的营养不良评估手段。

目前，英国皇家自由医院营养优先工具（RFH-NPT）可作为一种有效和可靠的筛查工具。我们之前的研究发现，它可以识别70%的伴随中-高营养不良风险的肝硬化患者。最近，全球领导人营养不良倡议（GLIM）被用来在不同的地区、人群、机构和疾病中规范营养不良的诊断。另外，工作组还鼓励使用该框架开展进一步的验证研究，以期完善GLIM诊断标准[1]。

目前存在的问题是，在肝硬化患者中应用GLIM标准报道的营养不良患病率在0.7%～57.3%，所以对于如何准确地诊断这部分患者还有待探究。鉴于GLIM缺乏与特定标准相关、定义明确的截断值，而且缺乏关于筛查工具的选择界定，也可能是造成上述不一致结果的原因。

基于这些背景，天津医科大学总医院消化内科杨婉婷、孙超副主任医师于2022年9月在Journal of Parenteral and Enteral Nutrition（美国肠外肠内营养学会官刊）发表文章“Comparison of the GLIM criteria with specific screening tool for diagnosing malnutrition in hospitalized patients with cirrhosis: a descriptive cross-sectional study”，旨在探讨接受和未接受RFH-NPT筛查的肝硬化患者营养不良患病率，并根据不同的GLIM表现型和病因型组合，提供关于营养不良诊断的整体信息；此外，阐明采用不同的身体质量指数（BMI）参考值与营养不良患病率之间的差异。

研究通过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据和（或）肝活检来确诊肝硬化，通过查阅电子病历完成肝硬化相关并发症的收集。应用RFH-NPT对其进行营养状况筛查时，首先评估患者有无急性酒精性肝炎或管饲的情况，其次区分伴有腹水或水肿的患者，最后计算相应得分。根据RFH-NPT评分，患者营养不良风险被划分为低（0分）、中（1分）和高（2～7分）三个等级。

我们询问了所有参与者住院前一周的食物摄入量，相较于通常的能量需求减少了50%或更多的被认为是食物摄入减少；对肝硬化患者进行了腹部计算机断层扫描（CT），计算第三腰椎（L3）肌肉区域的骨骼肌指数（SMI）。我们采用了与前期研究相一致的标准，即男性患者的SMI<46.96 cm2/m2，女性患者的SMI<32.46 cm2/m2，被认定为肌肉含量减少；用NLR>5来认定炎症状态；

对于BMI，我们采用两种推荐的BMI参考值，以抵消液体潴留的影响。在肝硬化患者中通过减去5%的轻度腹水，10%的中度腹水和15%的大量腹水，以及额外5%的外周水肿来计算干体重。

至少满足一个表现型和一个病因型标准时，我们根据GLIM标准可确定营养不良的诊断。

本研究共纳入363例失代偿期肝硬化患者，男性患者占48.8%，中位年龄64岁。大多数患者为CTP B级，MELD-Na评分中位数为9.5分（IQR：6.9～12.5）。肝硬化的并发症包括食管胃静脉曲张246例，腹水212例，肝性脑病31例。此外，研究人群的中位BMI为23.4 kg/m2（IQR：20.6～26.6）。

有筛查步骤组的营养不良患者表现为更普遍的CTP C级（25.6% vs. 11.6%，P<0.0001），更高的MELD-Na评分（11.3 vs. 8.9，P=0.0002），更低的BMI值（21.6 vs. 24.7 kg/m2，P<0.0001），更高的NLR水平（5.8 vs. 2.6，P<0.0001)和延长的住院时间（LOS，13 vs. 12天，P=0.0132）。

研究发现，用RFH-NPT进行筛查，有70.8%的肝硬化患者存在营养不良风险：中营养不良风险65例（17.9%），高营养不良风险192例（52.9%）。121例患者（33.3%）中12例（3.3%）来自中RFH-NPT风险组，109例患者（30.0%）来自高风险组（见图1）。

未进行RFH-NPT筛查组，本研究的363例患者中有132例（36.4%）符合营养不良诊断。因此，11例被确定为低RFH-NPT营养不良风险的患者，根据GLIM标准被重新归类为营养不良。无论有无筛查步骤，患者间根据GLIM标准定义的营养不良患病率差异无统计学意义。

在无筛查的诊断模型中，营养不良与营养良好的患者相比，表现出更差的生化指标、更重的疾病严重程度以及延长的住院时间。为了可视化在接受和未接受RFH-NPT筛查的情况下，用GLIM标准诊断营养不良的变化，我们生成了相关的桑基图（见图2）。

接下来我们根据GLIM标准对营养不良进行详细评估。低BMI和炎症是营养不良最常见的组合（6例，42.4%），其次是低BMI和食物摄入量减少（52例，39.4%）。低SMI合并炎症的发生率最低（18例，13.6%）。进一步分别探讨表现型标准诊断营养不良的差异，我们发现24例患者同时存在体重减轻和低BMI，21例患者同时存在低SMI和低BMI，3例患者同时存在体重减轻和低SMI。此外，8名患者同时满足所有三种表现型标准（见图3）。

考虑到肝硬化患者普遍存在腹水或水肿的症状，我们计算干体重测试了肝硬化中低BMI的两个参考值，基于此使用GLIM标准定义的营养不良诊断结果显示：在整体队列中，营养不良和营养良好的患病率差异无统计学意义。

尽管应用GLIM标准诊断的营养不良确有临床意义和价值，但目前发表在肝硬化患者中的数据有限，为此我们团队开展了本项研究。结果显示在该样本中，接受RFH-NPT筛查的GLIM标准，营养不良发生率为33.3%（n=121），而未筛查时的患病率为36.4%（n=132）。两种诊断模式均可识别伴有生理状况不佳和疾病严重程度加剧的营养不良患者。此外，在不同的GLIM组合中，我们可以观察到营养不良患病率的显著差异，即低BMI和炎症组合的患者占比最高，低SMI和炎症的占比最低。

既往的一些研究也在应用GLIM的基础上调查了营养不良的患病率，但少有严格依据标准化评估流程的报告。Lindqvist等人报道，根据GLIM标准，133例慢性肝病患者中有32%存在营养不良[2]；Santos等人比较了152例肝硬化等待肝移植患者的不同GLIM组合的营养不良情况，估计患病率为0.7%～30.9%[3]。然而，上述研究未使用任何筛查方案。

还有一些研究将GLIM作为金标准，探讨了RFH-NPT的预测效度。Boulhosa等人发现166名肝硬化患者中营养不良患病率为57.3%，相较于GLIM标准，RFH-NPT一致性检验的kappa值为0.64，灵敏度为80%，阴性预测值为79%[4]；此外在一组肝硬化门诊患者中发现，与作为诊断营养不良的“参照标准”GLIM相比，RFH-NPT的灵敏度为67%，特异性为83%。

综上所述，随着越来越多的研究开始尝试阐明GLIM标准在临床实际中的价值，我们认为厘清纳入的目标人群（纳入和排除标准；所处疾病阶段），阐明实施的人体测量学方法，以及规范其他检测手段（横断面图像或握力等功能测试），都有助于我们对来自不同研究的数据进行解释，并做出比较。

另一个值得关注的问题是，应用筛查步骤是否会增加GLIM标准的特异性和阳性预测价值。在我们的研究人群中，未进行RFH-NPT筛查而直接应用GLIM诊断的营养不良发生率略高（36.4% vs. 33.3%）。事实上，Henriksen等人表示，事先筛查确实减少了需要进一步行全面营养评估的患者数量，并与参照标准的一致性更强。也就是说，部分营养不良患者可能会因为所选择的筛查工具而被遗漏。

但是在本研究中，肝硬化特异性工具RFH-NPT的内容包括液体负荷、体重波动、近期饮食量和BMI，显示出较好的灵敏度，从而有效识别营养不良风险的患者。我们在考察11例重新归类患者的详细特征时，这一论点得到了进一步的支持，其中大多数患者表现为CTP分级A/B （10/116，90.9%），MELD中位评分为8.6分，同时平均住院时间较短（10天）。因此，我们认为筛查方案的标准化对完善GLIM应用流程不无裨益。

将BMI纳入GLIM作为一种表现型标准存在争议，在肝硬化情况下，腹水和水肿作为常见并发症会明显影响人体测量学参数（如BMI）对准确诊断营养不良的有效性。尽管如此，也有很多研究表明低BMI与一些疾病的患病率或不良预后有关，所以我们认为在干体重的基础上调整BMI是合理的。本研究中，营养不良的患病率在不同的应用模型中差异显著，BMI和两种病因型标准的组合诊断了最多的营养不良患者。但是，这个结果与其他团队的研究并不一致。

综上所述，我们假设在肝硬化患者中使用BMI应考虑区域特异性。GLIM工作组也鼓励在临床实践中使用亚洲人群的BMI参考值。但Wang等人指出，可能是由于人口平均体重的增加，我国目前的BMI参考值在营养不良诊断中并不适合，研究认为对于住院的老年患者，在GLIM适用性较好的情况下，应将中国成人营养不良的BMI参考值调整为20 kg/m2[5]。因此，对于亚洲人群的GLIM诊断标准中所包含的最佳BMI参考值，值得进一步开展大样本研究。

总之，GLIM标准与RFH-NPT筛查联合应用的评估流程可以作为肝硬化患者诊断营养不良的方法。考虑到不同模型的显著影响，未来的研究需要详细报告表现型和病因型标准的应用组合。此外，更多深入的研究需要用来阐明肝硬化患者中GLIM诊断标准针对预后评估的价值。

1. Keller H, et al. Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM): Guidance on Validation of the Operational Criteria for the Diagnosis of Protein-Energy Malnutrition in Adults. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2020; 44: 992-1003.

2. Lindqvist C, et al. Nutrition impact symptoms are related to malnutrition and quality of patients with chronic liver disease. Clin Nutr 2020; 39: 1840-8.

3. Santos BC, et al. Different combinations of the GLIM criteria for patients awaiting a liver transplant: Poor performance for malnutrition diagnosis but a potentially useful prognostic tool. Clin Nutr 2022; 41: 97-104.

4. Boulhosa R, et al. Comparison between criteria for diagnosing malnutrition in patients with advanced chronic liver disease: GLIM group proposal versus different nutritional screening tools. J Hum Nutr Diet 2020; 33: 862-8.

5. Wang Y, et al. Establishing a new body mass index cutoff value for malnutrition diagnosis using the Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) tool in Chinese older adults. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2021.

杨婉婷，天津医科大学八年制临床医学专业，硕士研究生在读。以第一或共同第一作者身份在JPEN、Nutrition等SCI收录期刊发表文章4篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和微量元素之间的关系。

孙超，副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，Gene Expression The Journal of Liver Research编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章50余篇，他引660余次，h指数16，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。