2022年11月1日，Exelixis和CybrexaTherapeutics（简称“Cybrexa”）共同宣布，两家公司已达成独家合作，为Exelixis提供收购CBX-12（alphalexexatecan）的权利。根据协议条款，Exelixis将向Cybrexa支付6000万美元的预付款，以换取在第一阶段临床结果公布后收购CBX-12的权利，并为Cybrexa开发和制造产生的费用提供资金，推进商定的开发计划；Cybrexa则有望获得高达6.425亿美元的额外资金，包括开发、监管和商业里程碑付款，以及在评估预先指定的临床数据后购买CBX-12的费用。
关于CBX-12
CBX-12是一种first-in-class的多肽偶联药物（PDC），利用Cybrexa的专有的alphalex技术，将exatecan(一种高效的第二代拓扑异构酶I抑制剂)直接传递到肿瘤细胞，提高拓扑异构酶I抑制剂的有效性和降低毒性。作为一种抗原非依赖性疗法，CBX-12药物可能对不适合抗原靶向治疗的患者具有广泛的实用性，并有潜力与其他抗癌药物和免疫疗法联合使用。
2022 年 10 月，在2022 EORTC-NCI-AACR （ENA） 研讨会上，公司口头报告了CBX-12在转移性实体瘤患者中的1 期试验数据，显示在接受重度治疗的晚期或转移性癌症患者群体中的18名可评估反应患者中，1名卵巢癌患者达到完全缓解（CR），1名乳腺癌患者达到部分缓解（PR），13名患者维持疾病稳定（SD）。说明CBX-12具有初步的抗肿瘤活性。
Cybrexa是一家临床阶段生物技术公司，开创了新型抗原非依赖性肿瘤靶向PDC疗法。公司旗下的alphalex技术平台由pHLIP肽、连接子和小分子抗癌剂（效应分子）组成，能够实现肿瘤的抗原独立靶向性和高效抗癌治疗药物的细胞内传递，创造可以彻底改变治疗标准的疗法。pHLIP 肽是针对酸性细胞表面的一系列低 pH 值插入肽，由耶鲁大学和罗德岛大学开发，独家授权给pHLIP公司；Cybrexa是pHLIP的分许可证持有人。
该技术平台利用pHLIP结合接头将抗癌化合物直接递送到肿瘤细胞。由于pHLIP不会在正常细胞周围的生理pH中形成，从而阻止传递到这些细胞并降低毒性。在酸性（低pH）肿瘤微环境中，pHLIP形成α螺旋结构，将自身插入肿瘤细胞膜并穿过肿瘤细胞膜。接头在细胞内被切割，将抗癌剂释放到细胞的细胞质中，发挥抗肿瘤活性。
目前，公司正在开发的药物管线如下：
Exelixis是一家处于商业阶段的肿瘤学生物技术公司，致力于加速难以治疗癌症的新药的发现、开发和商业化。公司建立了广泛的药物发现和开发平台，目前拥有四款上市销售产品：CABOMETYX （cabozantinib），COMETRIQ （cabozantinib），COTELLIC（cobimetinib）和MINNEBRO （esaxerenone），且与世界领先的制药公司建立了合作伙伴关系。通过针对性的外部业务拓展和内部药物发现，Exelixis不断丰富其现有产品管线，提供新一代药物造福广大患者。
关于PDC
PDC结构主要包含：靶向多肽、连接子（Linker）和细胞毒素。可分解的Linker将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合，三者协同作用，通过靶向肿瘤细胞的特定受体传递细胞毒素。PDC结构与ADC相似，只是归巢装置有所不同（将抗体换成靶向多肽）。它将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，从而减轻不良反应，达到增效减毒的目的。与ADC相比，PDC具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。
然而，由于多肽分子量相对较小，与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。而且，PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。此外，与单抗相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色，给靶向肽的筛选增加一些难度。可见，研发出具有靶向功能的穿膜肽技术、提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性是PDC 目前亟需解决的问题。另外，由于PDC的口服生物利用度极其有限，需要通过注射给药，研究者们正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。
目前只有两种PDC被FDA批准用于癌症治疗：Melflufen和177Lu-dotatate。Melfulfen是目前已获批的一种高度亲脂性的PDC，它利用增加的氨基肽酶活性选择性地增加肿瘤细胞内细胞毒性烷化剂的释放和浓度，目前应用于多发性骨髓瘤的治疗；177Lu dotatate是一种结合生长抑素类似物和放射性核素的靶向放射治疗形式，它被批准用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。将处于在研阶段PDC统计如下：
在研究企业上，除了Cybrexa 、Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes等代表企业外，包括诺华、阿斯利康、罗氏等在内的大型医药公司，以及盛诺基、盟科、博瑞医药、泰尔康生物等多家中国公司，也在PDC领域进行布局与开发。根据头豹研究院预测，2026年全球已上市ADC药物市场规模预计将超过164亿美元。PDC作为一种新颖的治疗方式，有望克服ADC的某些局限性。我们期望出现更安全、更有效的肿瘤靶向PDC，为难治性癌症患者带来希望。
参考资料、封面、部分图片来源：公司官网