慢性乙型肝炎（CHB）仍是威胁全球健康的严重公共卫生问题，可进一步发展为HBV相关肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。据估计，全球有2.96亿人慢性感染HBV，每年约有88.7万人死于HBV相关疾病。当前CHB的主要治疗手段包括长期服用核苷（酸）类似物（NA），以控制HBV在体内的复制，最大限度地延缓疾病进展。然而，由于目前人类在CHB功能性治愈方面的成绩非常有限，病毒一般无法完全根除，只是处于血液中无法检测到的较低水平，在停止治疗后可能会恢复，因此可能需要终生治疗以防止病毒反弹。
Bepirovirsen（BPV；GSK3228836）是一种试验性反义寡核苷酸 (ASO），前期的研究表明BPV能通过肝脏自身的酶将HBV RNA转化成无活性形式后消除，进一步减少病毒和肝细胞产生的病毒抗原 （如HBsAg），并刺激免疫系统协助清除HBV。在2022美国肝脏研究协会（AASLD）年会上，我国香港大学李嘉诚医学院袁孟峰教授领衔的一项B-Clear试验，进一步考查了BPV在经NA治疗得到控制的CHB患者中的疗效和安全性。该项研究被大会收录为Late Breaking Abstract，将于美国当地时间11月8日上午 10:00 - 11:00（Room: Ballroom ABC）Late Breaking Oral Abstract Session 3环节中进行口头报告。
这是一项多中心、随机、部分设盲（研究者未盲）、平行队列研究，纳入丙氨酸转氨酶（ALT）＜2×正常上限、HBV DNA＜90 IU/mL且HBsAg＞100 IU/mL的CHB患者，按3:3:3:1的比例随机分为4个治疗组（如下图所示）。
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根据基线HBeAg（阳性或阴性）和HBsAg水平（≤3 log10 IU/mL或>3 log10 IU/mL）对患者进行分层。主要研究终点：在BPV治疗结束（EOT）24周，HBsAg水平低于检测下限（LLOD）和HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）且无需额外抗病毒药物治疗的患者比例。通过不良事件（AE）监测评估安全性。
最终，意向治疗人群共纳入227例CHB患者（73%男性，52%亚洲人，69%HBeAg阴性，72%的患者HBsAg>3 log10 IU/mL）。第1-4组分别有6例（9%）、6例（4%）、2例（3%）和0例患者达到主要终点；具体研究访视的数据如上图所示。分析表明，基线HBsAg水平低（≤3 log10 IU/mL）的患者达到主要终点的比例显著高于HBsAg水平高（>3 log10 UU/mL）的患者（第1组：16% vs. 6%）；HBeAg阴性和阳性患者的主要结局比例相似（第1组：10% vs. 6%）。
安全性方面，共有6例（3%）患者报告严重不良事件，1例（<1%）患者报告与治疗相关的严重不良事件。13例（6%）患者停止治疗，其中8例（4%）患者由于发生AE导致停药。最常见的不良事件是注射部位反应（64%）、发热（14%）和ALT升高（11%）。各治疗组在不良事件的差异无统计学意义。
该项研究结果显示，BPV 300 mg×24周（第1组）和BPV 300 mg×12周+150 mg×12周（第2组）是最有效的治疗方案。基线HBsAg水平低的患者与基线HBsAg水平高的患者（第1组：16% vs. 6%）相比，在BPV EOT后24周内更容易出现HBsAg和HBV DNA转阴。BPV在安全性方面表现良好。
原文链接：Man-Fung Yuen, Seng Gee Lim, Robert Plesniak, et al. Bepirovirsen (BPV) in Patients with Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection Controlled by Nucleos(t)ide Analogue Therapy: HBV DNA and HBsAg Loss 6 Months After End of BPV Treatment (B-CLEAR Study). AASLD 2022 Abstract 5015