抑郁症是常见的精神情感障碍性疾病之一，其终身患病率已经超过10%。抑郁症常见的临床表现是情绪低落、快感缺失、焦虑、无价值感、体重减轻和注意力不集中。经典的抗抑郁药，如选择性5-羟色胺摄取抑制药或者三环类药物，除了起效时间长外，均存在明显的长期副作用。
相比于化学合成的抗抑郁药，来源于天然植物的抗抑郁药副作用更少。圣约翰草（贯叶连翘）是常见的来源于天然产物的抗抑郁药，适用于轻度和中度抑郁症患者。其主要的抗抑郁成分是金丝桃素（hyperforin），该类结构和已知抗抑郁药的结构都不一样，对单胺氧化酶起抑制作用。也能特异性激活瞬时受体电压通道6（TRPC6），促进神经元的突触可塑性，但是金丝桃素会通过激活核受体PXR诱导药物之间的相互作用，限制了其临床运用。
2022年10月12日，来自德国美因茨大学的Kristina Friedland团队在Nature子刊Molecular psychiatry上发表题为“Analysis of hyperforin (St. John’s wort) action at TRPC6 channel leads to the development of a new class of antidepressant drugs”的研究论文，发现TRPC6功能不足通过损伤海马脑区神经元的兴奋性，诱导抑郁样行为的发生，并基于金丝桃素的结构设计出化合物Hyp13，特异性激活TRPC6发挥抗抑郁作用。
1.敲除TRPC6诱导小鼠出现抑郁样和焦虑样行为
为了研究TRPC6在抑郁和焦虑中的作用，研究人员构建出TRPC6 KO小鼠。旷场实验发现TRPC6 KO小鼠进入中央区的时间和次数显著降低，高架十字迷宫发现TRPC6 KO小鼠在闭合臂的时间明显增加。强迫游泳实验发现TRPC6 KO小鼠不动时间明显增加，而糖水偏好实验发现TRPC6 KO小鼠出现快感缺失。说明TRPC6 KO小鼠出现明显的焦虑和抑郁样行为。
图1：敲除TRPC6诱导小鼠出现抑郁样和焦虑样行为
2.敲除TRPC6损伤海马脑区神经元的兴奋性
为了确定敲除TRPC6诱导小鼠出现抑郁样和焦虑样行为的机制，研究人员使用全细胞膜片钳记录海马脑区CA1亚区和DG亚区神经元的兴奋性。发现从静息膜电位（RMP）或者-70mV开始注入电流诱导动作电位，TRPC6 KO小鼠CA1区的锥体神经元动作电位发放频率均显著降低。金丝桃素能短暂诱导DG区的颗粒细胞的兴奋性显著增加，而敲除TRPC6后，阻断了金丝桃素对DG区颗粒细胞的作用。
图2：敲除TRPC6阻断金丝桃素诱导DG颗粒细胞的兴奋性增加
3.小分子化合物Hyp13通过TRPC6发挥抗焦虑作用
通过结构分析发现金丝桃素通过结合TRPC6的777 LLKL 780基序，激活TRPC6通道。并且将777 LLKL 780基序包装到TRPC3通道上，TRPC3也能被金丝桃素所激活，说明777 LLKL 780基序是金丝桃素发挥作用的重要结构。随后根据金丝桃素的结构和该基序位点，合成金丝桃素类似物Hyp13，该化合物具备金丝桃素的功能，且不能激活核受体PXR。行为学检测发现Hyp13有明显的抗焦虑和抗抑郁作用，而敲除TRPC6则阻断Hyp13的抗焦虑作用。
图3. Hyp13通过TRPC6发挥抗焦虑作用
结论
本文发现TRPC6功能不足通过损伤海马神经元的兴奋性，诱导小鼠出现抑郁样和焦虑样行为。而研究团队通过金丝桃素的结构设计出特异性结合TRPC6的小分子化合物Hyp13，能明显改善小鼠的抑郁样和焦虑样行为。提示TRPC6或可成为治疗抑郁症的有效靶点。
参考文献：