最近，关于PARP抑制剂在美国部分适应证有调整的新闻备受关注。先是芦卡帕利、奥拉帕利、尼拉帕利陆续撤回在美国后线治疗的适应证，后有尼拉开始调整在二线维持的BRCA阴性的适应证，后续FDA是否会对其他PARP抑制剂有更多调整举措暂时未知。但是，一切聚焦到了BRCA野生型患者的维持治疗上。
在高级别浆液性卵巢癌中，对含铂化疗和PARPi更敏感的BRCA突变患者仅占25%，其余75%为BRCA野生型患者。与BRCA突变卵巢癌相比，BRCA野生型卵巢癌生物学特性更具侵袭性，预后更差，特别是其中的HRD-患者。
BRCA野生型患者到底要不要维持治疗？怎么维持？
特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授系统解析BRCA野生型晚期卵巢癌维持治疗策略思考。
BRCA野生型
晚期卵巢癌治疗现状
1. 复发维持治疗研究显示PARPi用于BRCA野生型卵巢癌无OS获益
PARPi的出现显著延长初治晚期和复发性卵巢癌患者的PFS，但在铂敏感复发（PSR）维持治疗阶段，目前2/3期临床研究显示，3种PARPi用于BRCA野生型卵巢癌均无OS获益[1-3]（图1）。安慰剂组后续接受不同比例的PARPi治疗可能是OS不获益的主要原因， Study19研究中有5%的安慰剂组患者后续使用PARPi，结果显示对BRCA野生型的PSR卵巢癌使用奥拉帕利维持治疗，未带来OS获益。
图1：PARPi用于PSR卵巢癌维持治疗研究在BRCA野生型患者的OS数据汇总
2. 贝伐珠单抗用于复发维持治疗OS均无获益
贝伐珠单抗用于PSR卵巢癌维持治疗的GOG 213[4]和OCEANS[5]研究虽然未对生物标记物进行亚组分析，但在整体人群中也未观察到OS获益（图2）。
图2：贝伐珠单抗用于PSR卵巢癌维持治疗研究的OS数据汇总
3. 中国尼拉帕利复发维持治疗NORA研究结果显示OS获益趋势
立足于中国卵巢癌患者的尼拉帕利NORA研究在2020年ESMO会议上报道了初步结果[6]。NORA研究根据基线体重和血小板计数采用个体化起始剂量（ISD）给药方案，提高了患者的耐受性，因不良事件导致的尼拉帕利治疗终止率为4.2%，而NOVA研究为14.7%。NORA研究中位随访时间为15.8个月，结果显示在整体人群中有OS获益趋势，数据尚不成熟，研究仍在随访中（图3）。
图3：尼拉帕利NORA研究OS数据（未成熟）
BRCA野生型晚期卵巢癌
维持治疗策略的再思考
针对BRCA野生型卵巢癌，目前的PSR维持治疗数据显示患者难以获得OS获益。是否一线维持治疗能提升BRCA野生型患者的总生存？
1. 贝伐珠单抗用于卵巢癌一线维持治疗无OS获益
贝伐珠单抗的GOG 218研究显示，相对于安慰剂，贝伐珠单抗单药维持治疗未改善OS[7](HR：0.96，95%CI：0.85-1.09，p=0.53)，并且回顾性分析显示在不同生物标记物亚组均无OS获益[8]（图4）。
图4：贝伐珠单抗GOG 218研究在总人群及不同生物标记物亚组的OS数据
2. 奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于BRCA野生型卵巢癌一线维持治疗无OS获益
奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗一线维持治疗的PAOLA-1研究也未在BRCA野生型患者观察到OS获益[9]（图5）。
图5：奥拉帕利联合贝伐珠单抗PAOLA-1研究在BRCA野生型/HRD阳性和HRD阴性亚组的OS数据
3. 尼拉帕利单药一线维持治疗HRD-卵巢癌有OS获益趋势
在2019年ESMO会议公布的PRIMA研究初步结果显示，对于生物学特性最差的HRD-患者，虽然OS数据尚未成熟，但相对于安慰剂，尼拉帕利单药维持观察到OS获益趋势，2年OS率为81% vs 59%[10]（图6）。
图6：尼拉帕利PRIMA研究在HRD-患者的预设中期OS数据
4. 尼拉帕利一线维持治疗能否给BRCA野生型卵巢癌带来生存获益？
一线贝伐珠单抗单药和奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗并不能显著改善BRCA野生型患者OS。尼拉帕利单药一线维持治疗给HRD-患者带来OS获益趋势，是否预示其可以给所有BRCA野生型患者带来生存获益？
BRCA野生型患者对PARPi敏感性较差，需要药物暴露能力更强、PARP捕获能力更强的PARPi进行治疗。尼拉帕利独特的开环结构为成就最“强效”PARPi提供基础，而其它PARPi均为闭环结构（图7）。
图7：尼拉帕利开环结构
开环结构使尼拉帕利既可溶于水也可溶于油，从而具有高溶解性和高渗透性，表现为药物高暴露量。此外，尼拉帕利“强”PARP捕获能力带来更强的细胞杀伤能力，两种特性使尼拉帕利突破了BRCA限制，在BRCA野生型卵巢癌中显示出更强的抗肿瘤效果（图8）。
图8：开环结构使尼拉帕利具有“高溶高渗”和“强PARP捕获能力”特性
临床前研究显示，相对于奥拉帕利，尼拉帕利在BRCA野生型（包括BRCA野生型/HRD阳性和HRD阴性）PDX模型中表现出更强的抑瘤能力（图9）。
图9：尼拉帕利在BRCA野生型卵巢癌PDX模型中的抗肿瘤疗效
5. 针对BRCA野生型患者，尼拉帕利带来更多PFS获益
无论是在BRCA野生型/HRD阳性还是HRD阴性卵巢癌，尼拉帕利单药一线维持PFS获益更具优势。
■ BRCA野生型/HRD阳性患者
● 相对于不维持，尼拉帕利降低42%疾病进展或死亡风险 (PRIME：HR=0.58，95%CI 0.36-0.93)。
● 相对于不维持，贝伐珠单抗单药维持未降低疾病进展或死亡风险 (GOG 218：HR=1.00，95%CI 0.56-1.82)。
● 相对于贝伐珠单抗，贝伐珠单抗联合奥拉帕利降低57%疾病进展或死亡风险 (PAOLA-1：HR=0.43，95%CI 0.28-0.66)。
■ HRD阴性患者
● 相对于不维持，尼拉帕利降低59%疾病进展或死亡风险 (PRIME：HR=0.41，95%CI 0.25-0.65)。
● 相对于不维持，贝伐珠单抗降低29%疾病进展或死亡风险 (GOG 218：HR=0.71，95%CI 0.60-0.85)。
● 相对于贝伐珠单抗，贝伐珠单抗联合奥拉帕利降低8%疾病进展或死亡风险，但无PFS获益 (PAOLA-1：HR=0.92，95%CI 0.72-1.17)。
此外，尼拉帕利单药一线维持使84.2%的HRD-患者达到PSR状态[11]（图10），而PSR状态患者行含铂双药化疗疗效远超单药化疗（图11）。
图10：尼拉帕利PRIME研究在HRD-患者的PFS数据
图11：维持治疗和不维持治疗状态下，BRCA野生型患者PSR和铂耐药复发的比例及后续化疗疗效
总结
■ BRCA野生型晚期卵巢癌预后差，除了规范手术和化疗之外，更需要维持治疗提高疗效。
■ BRCA野生型卵巢癌复发维持治疗研究中均无OS获益。
● 奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利用于BRCA野生型PSR卵巢癌维持治疗，均无OS获益。
● 贝伐珠单抗用于复发维持治疗研究OS均无获益。
■ BRCA野生型患者应尽早行尼拉帕利单药维持治疗。
● 尼拉帕利独特的开环结构，满足BRCA野生型患者对PARPi药物暴露水平高和较强PARP捕获能力的要求。
● 一线尼拉帕利单药维持具有较高的PFS获益，尤其针对HRD-患者，更多比例患者可达PSR状态，为复发后进一步治疗提供坚实基础，从而实现OS获益。
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