Nature Reviews Neuroscience【综述】：星形胶质细胞在神经退行性疾病中的作用

星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中主要的胶质细胞类型，是大脑功能的重要调控者。病理微环境中，静息星形胶质细胞向反应性星形胶质细胞转变，是多种神经退行性疾病（NDs）的一个共同特征。但现在人们已经认识到反应性星形胶质细胞也具有异质性，不同NDs中存在多种反应性星形胶质细胞亚群。

星形胶质细胞通过多种生理功能，包括神经递质的摄取和回收、能量物质的提供、脂类的合成、胶质递质的释放、胞外钾水平及水平衡的维持等维持突触稳态。在NDs中，这些生理功能随着神经退行性变的发展而变化（图1）。

图1：神经退行性病变相关的星形胶质细胞生理改变

具有聚集能力的特定蛋白质积累导致的蛋白质病是NDs的常见病理标志，阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）、帕金森病（PD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）分别以淀粉样蛋白β （Aβ）、突变杭丁顿蛋白（HTT）、α-突触核蛋白和TDP43的积累为特征。依赖于星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）的类淋巴系统（glymphatic system），以及星形胶质细胞自身的溶酶体降解是清除这些异常蛋白质的重要途径。在NDs病理条件下，蛋白质聚合物对星形胶质细胞产生影响并扰乱清除途径，导致异常蛋白清除受阻。

星形胶质细胞的钙信号与其自身多种生理功能以及其与突触的相互作用有关。星形胶质细胞钙信号紊乱对突触功能造成有害影响，参与NDs的发生和发展，其机制包括递质受体和离子通道的异常激活。星形胶质细胞的钙稳态失衡在ALS、PD、HD和AD中均被发现，其触发不仅存在疾病特异性，还随病理进展呈阶段性差异。

星形胶质细胞对递质的吸收和释放都与胞内钙水平有关，GLT1、钠钙交换蛋白（NCX）、钾通道Kir4.1三种功能上相互关联的钙稳态相关分子通过影响突触活性和离子稳态，参与神经退行性变的发展。星形胶质细胞上的谷氨酸转运体GLT-1和GLAST负责突触间隙中约80%谷氨酸的吸收和回收。GLT1表达减少是NDs的常见特征，可引起细胞外谷氨酸水平变化，导致兴奋性毒性和神经退行性变。此外，其它胶质递质（gliotransmitters）包括ATP、D-丝氨酸和GABA的释放也在AD中增加，诱导突触传递和认知表现的病理改变。

神经元依赖星形胶质细胞获取代谢底物，“星形细胞-神经元-乳酸穿梭”是其中典型机制，谷氨酸转运体是这个机制的核心，星形胶质细胞将葡萄糖转化为乳酸，为神经元供能。AD、PD、ALS和HD中存在能量代谢障碍，且增加葡萄糖摄取和代谢可发挥神经保护作用。此外，神经元也依赖星形胶质细胞提供胆固醇，星形胶质细胞APOE介导胆固醇的分泌，胆固醇代谢功能障碍也是NDs重要病理特征。糖代谢与脂质代谢密切相关，神经退行性变中糖代谢改变可能与脂质代谢变化有关。

尽管NDs有许多共同特征，但不同ND可由独特的遗传和环境因素驱动，影响不同大脑区域，并表现出不同的生理变化。NDs相关基因突变对特定细胞类型的影响取决于疾病类型（图2），引起的星形胶质细胞变化是疾病发作的主要诱导因素之一。

图2： 与NDs风险相关基因的星形胶质细胞和神经元表达

亚历山大病（AxD）是典型的主要由星形细胞中富集的基因GFAP突变引起的ND，是一种罕见的脑白质营养不良症，其特征是轴突周围的髓鞘损伤，表现为语言障碍、吞咽困难、癫痫和共济失调，其病理机制与兴奋性毒性有关。

由多种细胞（包括星形胶质细胞）表达的基因突变是最常见的NDs突变类型。例如，HD中HTT突变，PD中PINK1、PRKN、LRRK2突变，AD中APP、PSEN1、PSEN2、APOE突变均发生于神经元和星形胶质细胞中，可影响星形胶质细胞功能，并扰乱星形胶质细胞-神经元通讯。

微管相关蛋白tau基因（MAPT）特异性表达于神经元，其突变引起tau蛋白的过度磷酸化，导致神经纤维缠结的形成。星形胶质细胞对丝状或不溶性tau蛋白低聚物产生多种生物反应，包括免疫反应和细胞因子释放增加、形态改变、突触支持能力丢失等，被定义为衰老相关的tau星形胶质细胞病变，是额颞叶痴呆、AD的典型病理机制。

NDs中存在多种细胞类型的基因和蛋白质网络的变化。

在生理衰老过程中，星形胶质细胞反应性增加，包括免疫信号通路（如Serpina3n和Cxcl10）和突触消除相关基因（如C3）的上调、胆固醇合成限速酶Hmgcr基因表达下调等，破坏突触环境，对突触的支持减弱。

在NDs中，星形胶质细胞补体级联和免疫信号的上调相对于生理衰老过程更加剧烈，对突触的支持减弱更明显。对不同NDs中的星形胶质细胞的转录组研究表明，在不同疾病中既存在共同的转录组变化，也有疾病特异性的变化。例如，AD和ALS星形胶质细胞中炎症信号的增强和免疫调节的加剧比HD和PD中更突出。

星形胶质细胞的脑区异质性可以解释为什么特定的大脑区域在不同的NDs中受到不同程度的影响。此外，NDs中也有大量不同的星形胶质细胞反应性状态，这些状态与疾病分期和病理进程有关。其中最典型的是在AD 模型动物海马中发现并定义的“疾病相关星形胶质细胞”（DAAs）。研究表明，在衰老或NDs中，DAAs增加并在接近病理的空间定位（图3）。

图3. 星形胶质细胞分子表型在衰老和疾病中的转变

RNA研究揭示了神经退行性变过程中转录水平变化，蛋白组学研究可以反映转录后水平上发生的变化。应用新兴技术以细胞类型特异性的方式标记蛋白质，如非典型氨基酸合并和生物素邻近标记，可确定最有可能导致蛋白组变化的细胞类型。蛋白质和RNA变化的空间定位有助于解析出神经退行性变中的星形胶质细胞的异质性反应，以及这些反应是否依赖于特定的病理。

针对神经退行性变中的星形胶质细胞的多种治疗策略已经被提出。这些策略包括基于星形胶质细胞富集靶点建立的药理学方法、使用药物或基因手段靶向星形胶质细胞中的通路、靶向转录因子修改星形胶质细胞中特定基因或蛋白质的表达、将健康的星形胶质细胞移植到受神经退行性变影响的区域或将星形胶质细胞转化为神经元以取代受损细胞（图4）。

图4. 针对神经退行性疾病中的星形胶质细胞的治疗策略

【参考文献】

1.Astrocyte contribution to dysfunction, risk and progression in neurodegenerative disorders. (2022) Nature Reviews. Neuroscience.

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