肝细胞癌（HCC）是全球常见的危及生命的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2020发布的最新数据报道，全球每年肝癌新发病例约90.5万例，死亡约83万人，是致死率第二高的恶性肿瘤[1]。中国是肝癌的高发区，这主要是因为乙型肝炎病毒（HBV）在中国人群中感染率较高，而HBV感染是HCC的重要诱因。在中国，80%～90%的HCC与HBV感染有关，每年由此新增的患者超过30万。
慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗，抑制病毒在肝细胞内的复制能有效降低HCC发病的风险[2]。基于来恩生物（Lion TCR）创始人Antonio Bertoletti教授研发的全球首个靶向HBV抗原的特异性T细胞受体（TCR）的T细胞疗法，解放军总医院第五医学中心的王福生院士团队与Bertoletti教授合作，启动了全球第一项针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞治疗HCC的临床试验（NCT03899415）。近日召开的2022年美国肝病研究学会年会（AASLD The Liver Meeting® 2022）以壁报的形式报告了这项研究的最新进展[3]。
研究介绍
这是一项剂量递增的I期临床试验，招募复发或既往一线系统治疗无效的晚期HBV相关的HCC受试者，旨在评估TCR-T细胞（LioCyx-M）治疗的安全性和抗肿瘤功效。
研究方法
试验共入组了8位符合临床方案入组标准的受试者，分离患者外周血白细胞以制备TCR-T细胞。表达HBV抗原的特异性TCR的mRNA用电转的方法导入T细胞，在T细胞上短暂表达。这样的方案能够很好地兼顾安全性及疗效，确保输注的特异性TCR-T细胞通过血液循环接触到靶点，引发可控的局部的炎性反应，有效地杀死肿瘤细胞。同时，mRNA电转的TCR导入工艺避免了继发性插入基因组引发的长期安全隐患。
治疗方案由两个周期组成。第一个周期包括四次LioCyx-M剂量递增的输注，每周一次，输注剂量分别为：1×104、1×105、1×106和5×106细胞/公斤体重。如果受试者表现出具有良好的药物耐受性或临床获益，可继续进入第二个治疗周期。第二个周期也由四次输注组成，每周一次，每次输注剂量为5×106细胞/公斤体重。治疗结束后长期随访5年。
为了更好地理解TCR-T细胞免疫疗法对受试者的生物标志物的影响，研究者还监测了受试者外周血中HBV相关标志物、免疫和生化指标的变化。
研究结果
受试者的平均年龄为53.3岁（46.0岁至66.9岁）。治疗耐受性良好，两位受试者出现短暂发热，一位受试者出现一过性转氨酶升高，没有病例发生细胞因子风暴或神经毒性反应。根据RECIST 1.1评估，一名受试者在治疗后达到部分缓解（PR），并且缓解期持续了27.7个月；另外有3名受试者达到疾病稳定（SD）状态，其中2例SD分别维持了3个月和9.4个月；受试者总生存期（OS）中位数为33.1个月。
基于临床反应，受试者被分为疾病进展组（PD或SD<3个月；n=3）和疾病缓解组（n=5）。生物标志物分析结果显示疾病缓解组表现出更显著的可逆性的肝脏局部炎症反应，治疗后ALT水平一过性升高，显示了LioCyx-M的靶向效应，并伴有明显的肿瘤缩小及抗病毒效应。疾病缓解组的５位受试者中有４位出现相对于基线水平的HBsAg下降，而在进展组的３位受试者中仅有一位有此反应。
更重要的是，疾病缓解组的患者表现出增殖性T细胞因子的激活和（或）血清炎症趋化因子CXCL9和CXCL10的升高。这些生物标志物变化提示继发免疫反应的激活，从而赋予只有短暂生存期的HBV特异性TCR-T细胞持久的免疫反应激活的作用，这解释了这组患者表现出较长的总体生存期。相反，进展组则没有检测到相同的外周血免疫指标改变。
Antonio Bertoletti教授点评
HBV仅感染肝细胞，在肝细胞内形成的HBV特异性抗原与组织相容性复合物（MHC）结合，形成MHC-肽复合物，呈现到细胞表面，其作为靶点被针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞识别，直接激发细胞免疫反应，杀伤癌细胞。本试验初步证明TCR-T细胞安全性好，未出现三级及以上的AE，其中观察到一例受试者肿瘤明显缩小，并且在之后的27.7个月无进展，相关的机制值得研究。
肝癌的治疗已经走向了联合治疗的时代。联合治疗对于克服实体瘤中的免疫抑制性肿瘤微环境尤为重要。联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或免疫检查点抑制剂治疗有助于将免疫抑制性肿瘤微环境转变为有利于免疫应答的微环境，从而产生协同效应。例如，仑伐替尼抑制了由免疫抑制细胞介导的VEGF和FGFR信号通路，这是导致免疫抑制性肿瘤微环境的两个关键通路。在此基础上，TCR-T细胞更容易靶向到肿瘤细胞并诱发有效的免疫反应。而免疫检查点抑制剂可以解除对肿瘤微环境中的T细胞的抑制，使T细胞更容易发挥抗肿瘤效果。下一步应该继续探索使用HBV特异性TCR-T细胞联合TKI和（或）PD-1抑制剂治疗晚期肝癌患者，希望为肝癌患者提供更有效的治疗手段！
参考文献：
[1] Sung et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2] 中华医学会肝病学分会肝癌学组. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）.临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2292-2302.
[3] Meng Fanping, et al. Analysis of Biochemical and Immunological Alterations in Disease Control Group VS Disease Progression Group after Hepatitis B virus (HBV)-specific T-cell receptor (TCR) T cell therapy for Primary HBV-related Hepatocellular Carcinoma. AASLD 2022. Abstract 5056.
中国科学院院士，主任医师。解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任，国家感染性疾病临床医学研究中心主任。国家新型冠状病毒联防联控工作机制科研攻关专家组专家。
国务院学位委员会第八届学科评议组专家、国家及军队生物安全专家组专家，全国创新争先奖状获得者，全国优秀科技工作者，全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国优秀共产党员，全军科技领军人才，国家杰出青年基金获得者，国家自然科学基金创新研究群体牵头人，中华医学会感染病学分会候任主任委员。
长期从事感染病的临床诊治、科学研究及生物安全工作，圆满完成2003年抗击SARS、2009年甲流防治、2015年援塞抗埃等多起重大疫情临床救治。擅长病毒性肝炎、艾滋病和疑难危重肝病的临床诊治工作，并结合临床难题开展研究，开拓了疑难肝病和艾滋病等疾病细胞治疗与研究的新方向。