预防复发是精神分裂症治疗成功的关键，但患者对口服抗精神病药维持治疗的依从性并不理想[1]。第二代抗精神病药长效针剂相比于口服剂型的优势不仅吸引了研究者的浓厚兴趣，也引发了一系列有益的思考。
2022年2月，《柳叶刀》发表了一项网络meta分析，对32种口服抗精神病药物与长效针剂用于精神分裂症维持治疗的疗效和耐受性进行了比较[2]。研究者最终筛选出115项随机对照研究（RCT），针对主要终点——复发的网络meta分析包括100项RCT，共16,812名患者，涵盖30种抗精神病药。
意料之中的是，以安慰剂作为参照，所有抗精神病药的复发相对危险度（RRs）均小于1，且绝大部分药物显著优于安慰剂。以帕利哌酮为例，口服剂型及长效针剂维持治疗较安慰剂显著降低了69%-80%的复发风险[2]。
图1 森林图：绝大部分抗精神病药预防复发的疗效显著优于安慰剂[2]
意料之外的是，研究者未发现各抗精神病药（包括口服药物与长效针剂）预防复发的疗效存在显著差异[2]。这一发现与专家共识[3]及大量循证学证据[1]中“长效针剂预防复发的效果显著优于口服抗精神病药”的观点相悖，值得探讨。
出现上述冲突的原因很可能在于，在理想条件下开展的RCT与临床实践差异较大，掩饰了真实世界精神分裂症患者治疗依从性不佳的事实：
一、RCT受试者的基线治疗依从性即优于真实世界患者。
RCT严格限制患者的疾病严重度及并发症等情况，有意愿且有能力提供知情同意的患者才可能被招募纳入RCT；相反，合作度欠佳者在招募阶段即可能被排除。因此，参与RCT的患者通常具有较强的合作和治疗动机，认知功能相对完整，基线治疗依从性问题相对较轻[1]。
二、RCT研究本身即可影响受试者的治疗动机和依从性。
与常规医疗环境相比，参与RCT可以使患者得到更多的关注和评估；同时，RCT通常提供免费治疗药物、交通花费报销、按时提醒回访等。这些措施均可能掩盖精神分裂症患者的依从性问题[1]。
2022年柳叶刀meta分析[2]纳入的均为RCT，明确要求受试者“症状平稳”，并在很大程度上排除了难治性、以阴性症状为主、肥胖、共病迟发性运动障碍等情况的患者，致使样本可能与实际临床中的精神分裂症患者存在差异，包括潜在的依从性。
真实世界中的国内外精神分裂症患者治疗依从性普遍欠佳。例如，国内精神分裂症患者出院后对治疗不依从或仅部分依从的比例分别为38.2%和43.6%[4]；国外精神分裂症患者出院后6个月的治疗不依从率达58.2%[5]；CATIE研究[6]中，74%的患者在18个月内停用了口服抗精神病药。即便停药时长只有1-10天，患者的入院风险也会升高近一倍（OR 1.98）；停药超过30天，风险升高近三倍（OR 3.96）[7]。
图2 停药时长仅1-10天，入院风险也会升高近一倍[7]
尤其需要警惕的是，精神科医生即便认识到了精神分裂症患者的依从性问题，也倾向于高估自己患者的治疗依从性。近期美国一项纳入380名精神科从业人员的调研[8]中，医生一方面认为平均有53%的患者对口服抗精神病药治疗不依从，另一方面却认为自己的患者中只有26%存在这一现象。
与RCT不同，真实世界证据强调更接近真实临床实践的患者、治疗环境及干预措施，患者治疗依从性不佳的事实得以充分暴露。研究设计越接近真实世界，长效针剂在全因停药率、复发及再住院率方面相比于口服药物的优势越大[9]。
大量高质量真实世界证据显示，相比于口服剂型，长效针剂在改善症状、促进依从及预防复发、助力回归方面均展现出了显著的优势：
▶ 改善症状，持久有效
图3 首发精神分裂症患者由口服药换用PP1M后，症状稳步改善[10]
一项国际多中心真实世界研究[10]显示，首发精神分裂症患者由口服药换用棕榈酸帕利哌酮1个月剂型（PP1M）治疗12个月及以上，PANSS总分较基线下降≥20%的患者比例达79.2%，下降≥50%的患者比例达47.2%。
▶ 促进依从，预防复发
基于真实世界数据的meta分析[11]显示，使用长效针剂者坚持用药的可能性较使用口服药物者高89%，其中使用PP1M者坚持用药的可能性较使用口服药物者高93%。
针对中国和日本人群的真实世界研究[12]显示，PP1M的用药持续性和依从性均显著高于口服第二代抗精神病药（SGAs），国内两个研究中心对PP1M治疗依从性良好的患者比例为口服SGAs的2倍左右。
JAMA子刊最新真实世界研究[13]支持更广泛地在中国精神分裂症患者中早期且长期使用长效针剂，较口服药物降低48%的精神疾病住院风险、47%的精神分裂症住院风险、44%的自杀未遂事件风险、37%的全因住院风险，且更早启用获益更大。
▶ 提升功能，助力回归
图4 PP1M较口服帕利哌酮/利培酮显著改善患者功能水平[14]；OAP：口服抗精神病药；PP1M：棕榈酸帕利哌酮1个月剂型；PP3M：棕榈帕利哌酮酯3个月剂型
一项针对20-50岁首发精神病患者的真实世界研究[14]显示，帕利哌酮长效针剂与口服帕利哌酮/利培酮治疗12个月均可显著改善患者的个人与社会功能量表（PSP）评分，而使用PP1M者的改善程度显著优于口服帕利哌酮/利培酮（P＜0.001）。
结语
2022年柳叶刀网络meta分析未能捕捉到长效针剂相比于口服药物在实际临床中的治疗有效性差异，可能与RCT掩饰了真实世界患者的治疗依从性问题有关。
大量真实世界证据显示，相比于口服药物，抗精神病药长效针剂可显著提高患者的用药持续性和依从性，降低复发再入院风险，改善症状与功能双重转归。采用第三代OROS®缓释技术的帕利哌酮缓释片与采用独特纳米晶体技术的帕利哌酮长效针剂可实现平稳的序贯治疗，契合精神分裂症的全病程管理原则，助力患者实现回归社会的终极治疗目标。
参考文献：
1. 中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组. 抗精神病药长效针剂在精神分裂症治疗中的作用[J]. 中华精神科杂志, 2020, 53(3): 163-170. DOI: 10.3760/cma.j.cn113661-20190725-00246.
2. Schneider-Thoma J, Chalkou K, Dörries C, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral and long-acting injectable antipsychotics for the maintenance treatment of adults with schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2022 Feb 26;399(10327):824-836.
3. 司天梅, 李凌江. 抗精神病药长效针剂治疗精神分裂症的专家共识[J]. 中华精神科杂志, 2020, 53(2):12.
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14. Segarra R, Recio-Barbero M, Sáenz-Herrero M, et al. Oral and Palmitate Paliperidone Long-Acting Injectable Formulations' Use in Schizophrenia Spectrum Disorders: A Retrospective Cohort Study from the First Episode Psychosis Intervention Program (CRUPEP). Int J Neuropsychopharmacol. 2021 Sep 21;24(9):694-702.