导读
2022年11月28日，全球首个获批治疗2型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮（商品名：可申达®）正式商业上市，11月29日在四川大学华西医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、郑州大学第一附属医院肾脏病医院正式开出首张处方（图1-2）。这标志着，基于FIDELIO1与FIGARO2两项高质量循证证据强力支持的可申达®将造福于中国广大T2D相关CKD患者。
图1 四川大学华西医院肾脏内科付平教授开出首张处方
图2 华中科技大学同济医学院附属同济医院肾脏内科徐钢教授开出首张处方
T2D是全球共同关注的健康问题，CKD是T2D的常见并发症，同时也是T2D患者致残和致死的主要原因3。据统计，我国现有T2D相关CKD患者约3108万4，其中，终末期肾病（ESKD）的年发生率为0.04%~1.80%3，极大增加了T2D相关CKD患者的疾病负担。此外，中国人群普遍存在高盐饮食问题5，而高盐摄入可导致肾脏及心血管（CV）损伤6，并通过RAS依赖或非依赖（Rac1）途径加剧盐皮质激素受体（MR）的过度激活及靶器官损害6-8，严重影响患者预后。目前标准治疗方案下，患者仍然面临较高的肾心事件残余风险。可申达®的成功上市，拓展T2D相关CKD患者的治疗选择。
专家寄语
付平教授
四川大学华西医院
今年ASN大会最新公布的中国亚组研究数据提示，可申达®对中国人群显示出更明显的肾脏获益，肾脏复合终点下降达41%。这可能与中国人群高盐摄入的饮食习惯密切相关，高盐饮食会引发MR的过度激活，导致多种病理损伤，进而造成CKD进展及CV事件的发生6。可申达®作为创新非甾体MRA，通过全面精准拮抗MR的过度激活实现肾心双重保护。可申达®的处方落地，标志着我国T2D相关CKD治疗新时代的到来。特别是对中国人群的获益，我们也非常期待在真实世界中的疗效，期待广大患者能够能从中获益。
徐钢教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
对于糖尿病相关肾病的治疗，临床上近20年来都没有突破性的进展，治疗手段也比较匮乏。临床医生一直期待能有一款新药能够帮助患者有效延缓肾病进展，同时兼具良好的耐受性。可申达®的上市为肾病领域带来革命性的改变，为T2D相关CKD的治疗提供了全新选择。非奈利酮作为全球首个获批治疗T2D相关CKD的新型非甾体类MRA ，通过直击MR过度激活，发挥抗炎抗纤维化作用，是独立于降压和降糖治疗，专注于肾脏保护的药物。期待未来随着在中国临床实践的积累，成为T2D相关CKD治疗的基础用药。
赵占正教授
郑州大学第一附属医院肾脏病医院
非奈利酮全球大型III期RCT研究显示，对于T2D相关CKD G1-G4期的患者具有一致性的肾心保护作用，且这种获益是在已经实现血压血糖达标的前提下，是非常难得的。目前，KDIGO、ADA、CDS等国内外权威指南均一致推荐非奈利酮用于T2D相关CKD患者治疗，以延缓肾病进展，并改善心血管不良结局。因此，伴随可申达®处方落地，临床上对于G1-G4期，伴蛋白尿，血钾<5.0mmol/L的患者都应该在现有治疗方案基础之上直接启用非奈利酮，尽早给予患者更优的肾心保护，将循证证据转化到临床实践，惠及广大肾病患者。
创新赋能
可申达®直击关键治疗靶点
视频1 非奈利酮分子作用机制
T2D相关CKD患者因高血糖、高盐摄入、肥胖等因素存在醛固酮水平增加、MR表达及活性增加等诸多病理改变，导致MR过度激活。MR过度激活会诱导肾脏和心脏中的促炎和促纤维化因子表达，引发多种病理生理改变，最终导致肾病进展、CV事件发生9-11。可申达®作为新型非甾体类MRA，可直接阻断MR过度激活，起到治疗作用12。此外，不同于传统甾体类MRA，非奈利酮为非甾体块状结构，通过大量范德华力及氢键与MR蛋白稳定结合，拮抗作用更强，对MR具有更高的选择性、更强的亲和力（非奈利酮分子作用机制详见视频1）。
高质量循证
可申达®助力中国患者倍获益
FIDELIO1与FIGARO2是两项大型全球Ⅲ期RCT研究，共纳入13000余例患者，构成迄今为止在T2D相关CKD人群中最大的Ⅲ期研究项目。FIDELIO与FIGARO研究分别以肾脏复合终点及心血管复合终点为主要研究终点，交叉验证非奈利酮的疗效及耐受性。结果证实非奈利酮在T2D相关CKD治疗中具有肾心双重获益，为患者提供全新治疗手段。
此外，今年ASN大会公布了FIDELIO研究的中国亚组分析数据14，数据显示，相比安慰剂组，非奈利酮可显著降低中国患者主要肾脏事件复合终点的相对风险达41%（HR=0.59，95% CI 0.39-0.88；P=0.009），表明非奈利酮对中国人群显示出更明显的肾脏获益趋势（图3）。推测其与中国人群的高盐饮食相关：相较其他地区人群，中国人群普通存在高盐饮食问题5，高盐摄入可导致肾脏及心血管损伤6，并通过RAS依赖或非依赖（Rac1）途径加剧MR的过度激活及靶器官损害6-8。
图3FIDELIO中国亚组分析的主要肾脏复合结局
权威指南加持
可申达®书写T2D相关CKD治疗新标准
2022版《KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》（以下简称《指南》）指出15，T2D相关CKD患者不应只关注降糖，还需进行综合管理，包括生活方式干预和药物治疗，以全面控制心肾进展风险因素，改善肾脏和心血管结局。
药物治疗选择方面，《指南》强调应用具有靶器官保护作用的药物，采用所有有效治疗以实现最大化获益。目前临床治疗T2D相关CKD常使用通过血流动力学途径进行降压治疗的RASi，以及通过代谢途径进行降糖治疗的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），而新型非甾体类MRA非奈利酮直击MR过度活化，可直接管理CKD，或可成为T2D相关CKD治疗的三大核心支柱之一。
值得关注的是，《指南》基于III期研究高质量循证证据，对具有明确肾心获益证据的非甾体类MRA（非奈利酮）给予A级推荐：对于eGFR≥25ml/min/1.73㎡、血钾正常，使用最大可耐受剂量的RASi后，存在白蛋白尿（≥30mg/g[≥3 mg/mmol]）的患者，建议使用有明确肾心获益证据的非甾体类MRA（非奈利酮）（A级推荐）。
总结
综上，可申达®作为新型非甾体高选择性MRA，通过直击MR过度激活，阻止炎症和纤维化相关基因表达，从而实现对肾心靶器官的保护作用。基于FIDELIO与FIGARO两项高质量循证医学证据，证实非奈利酮对中国人群的卓越肾心获益，未来必将成为T2D相关CKD治疗策略“新标准”。全国多地首张处方开出，为中国广大T2D相关CKD患者带来全新希望！
专家简介
付平教授
中华医学会肾脏病学分会8.9.10届常委
中国医师协会肾脏内科分会常委
中国医院协会血液净化中心分会副主任委员
中国中药协会肾病中药发展研究专委会主任委员
世界华人肾脏医师协会副会长
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会常委
四川省医学会肾脏病专委会前任及候任主任委员
四川省医师协会肾脏内科医师分会前任及候任会长
四川省国际医学交流促进会肾脏分会会长
二级教授/主任医师，博士/博士后合作导师，四川大学华西医院肾脏内科主任/华西肾脏病研究所所长，国际肾脏病学者（ISN Scholar），《中华医学杂志英文版》等23种杂志编委；国家重点研发计划等27项课题负责人，以第一作者和通讯作者发表论文379篇，其中SCI收录130余篇；主编人民卫生出版教材和专著各一部；中华医学会科技进步二等奖，华夏医学科技进步二等奖及四川省科技进步一等奖各一项；国家发明及实用新技术专利12项，转化5项，其中一项2017年进国家基本目录。
徐钢教授
二级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系主任兼肾内科主任
中华医学会肾脏病学分会常委
中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会副主委
湖北省医师协会肾脏内科医师分会主任委员
湖北省肾脏替代治疗临床医学研究中心主任
《临床肾脏病杂志》主编
五年制本科临床医学专业规划教材《内科学》编委
国家卫健委住院医师规范化培训教材《内科学 肾脏内科分册》副主编
多次承担国家自然科学基金重点项目、重大研究计划重点支持项目、国家自然科学基金重点国际合作项目及国家自然科学基金面上项目等。多篇论文发表在 Cell Metabolism，Science Advances，KI，JASN等杂志。
赵占正教授
郑州大学第一附属医院肾脏病医院院长
主任医师、二级教授、博士生导师
第十二届“中国医师奖”获得者
“中原千人--中原领军人才”
美国哈佛医学院访问学者（2014.09-2015.10）
河南省医师协会肾脏内科医师分会首届会长
河南省医学会肾脏病学分会候任主任委员
中国医师协会肾脏内科医师分会委员
主持国家自然科学基金面上项目2项，省厅级基金10余项
获国家科技进步二等奖1项、河南省科技进步二等奖3项
发表论文190余篇，SCI收录80余篇
研究成果发表于《Lancet Global Health》、《JAMA Network Open》、《Diabetes Care》等期刊
参考文献：
1. Bakris GL, etal. N Engl J Med 2020;383:2219–2229
2.Pitt B, et al.NEngl J Med. 2021 Dec 9;385(24)2252-2263
3.中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识 [J] . 中华糖尿病杂志,2020,12 (06):369-381.
4.Lancet.2020;29;395(10225):709-733.
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7.Mallamaci F, et al.Kidney Blood Press Res. 2014;39(2-3):124-8.
8.Kawarazaki W, etal. Nat Rev Nephrol. 2021 May;17(5):350-363
9.章海涛. 新型盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2021,30(5):449-450.
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12.Kolkhof P , et al.Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonism for cardiovascular and renaldisorders - New perspectives for combination therapy[J]. Pharmacol Res. 2021Oct;172:105859.
13.Rajiv Agarwal,etal. Eur Heart J. 2021 Nov 22:ehab777.
14.Effect ofFinerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis ofthe FIDELIO-DKD Study. 2022ASN.Poster: SA-PO273.
15.Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 ClinicalPractice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. KidneyInt. 2022 Nov;102(5S):S1-S127