2022年12月3日，西安交通大学第二附属医院感染科李亚萍医师在第八届“丝路肝病论坛”暨2022西安医学会肝病学分会学术年会暨国家级医学继续教育项目学习班上，分享了1例因肝功能异常、胆汁淤积查因，最终确诊的成人罕见病例。该病例的诊断过程步步深入，抓住每一步检查的疑点进一步深入排查，追根溯源，抽丝剥茧，见微知著，最终明确诊断。让我们一起来看一看究竟是何种罕见病。
一、病例资料
患者王某，男，20岁，陕西籍，因“间断肝功能异常2年”于2022年6月30日入院。患者自2020年11月多次复查示肝功能异常（具体报告单未见）。
2022年2月6日因皮肤黄染、尿黄就诊我院门诊，查肝功能示总胆红素（TBIL）73.0 μmol/L，直接胆红素（DBIL）36.0 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）442 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）239 U/L，碱性磷酸酶（ALP）987 U/L，γ-谷酰转肽酶（GGT）654 U/L，总胆汁酸（TBA）65.0 μmol/L，白蛋白（ALB）46.0 g/L。给予口服甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟宾等保肝降酶效果不佳，为进一步明确病因以“胆汁淤积症”收治入院。
流行病学史：长期高校生活；无肝炎患者接触史；无输血史；无不洁饮食史。既往史和个人史：咳嗽变异性哮喘2年，间断吸入“沙美特罗替卡松50/250 μg”，病情控制尚可；既往2年前有蒲公英和芨芨草用药史，否认饮酒及静脉药瘾、家族类似病史。
入院查体：面色稍晦暗，眼距稍宽，全身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染，无肝掌、蜘蛛痣；全身可触及多处肿大浅表淋巴结，直径最大2 cm × 2 cm，质韧，移动度可，无触痛；腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。余未见异常。
二、诊断的探索之路
1、完善常规检查，逐一排查病因
一般常规检查：血常规：红细胞计数3.39×1012/L，血红蛋白101 g/L；尿常规：尿胆原1+，胆红素3+；生化全套：TBIL 137.80 μmol/L，DBIL 75.37 μmol/L，ALT 161 IU/L，AST 160 IU/L，ALP 1032 IU/L，GGT 448 U/L，TBA 118.1 μmol/L，总胆固醇5.67 mmol/L，甘油三酯0.87 mmol/L，肾功能正常；血氨：48 μmol/L；C反应蛋白（CRP）17.6 mg/L；凝血六项：凝血酶原活动度（PTA）95.7%；男性肿瘤标志物全套、甲功系列、人白介素（hIL）6，降钙素原，淀粉酶等均未见明显异常。
病原相关检查：TORCH：巨细胞病毒及EB病毒提示既往感染，病毒定量阴性；各型病毒性肝炎标志物、自身抗体全套、结核杆菌相关指标阴性，呼吸道病原体、铜蓝蛋白等均未见明显异常。
免疫相关检查：IgE 180.00 IU/ml；抗链球菌溶血素O（ASO） 764.00 IU/ml；细胞因子系列：h IL-1β 5.09 pg/ml，hIL-2R 926.00 U/ml，hIL-6 6.55 pg/ml，hIL-8 36.70 pg/ml，肿瘤坏死因子α（TNF-α）14.50 pg/ml；免疫球蛋白G及亚型，T、B、NK细胞绝对计数，水溶性维生素及脂溶性维生素等均未见明显异常；眼底检查正常，未见K-F环。
心脏彩超：左房、左室增大，提示心脏结构轻度异常。肝脏硬度：13.2 kPa，脂肪衰减（CAP）：233 dB/m。
肝脏影像学资料（图1）：胸腹部平扫CT：两肺多发结节，考虑肺内淋巴结可能；右肺上叶慢性炎性病变；脾稍大；腹、盆腔内及腹膜后可见多发淋巴结。上腹部平扫MRI、胆胰管水成像（MRCP）未见异常。
图1.影像学资料
a、b、c：胸腹部CT；d：上腹部MRI T1；e：上腹部MRI T2；f：胆胰管水成像（MRCP）。
结合病史及相关检查初步考虑胆汁淤积症，治疗上予以保肝、降酶、对症支持治疗，胆红素及淤胆酶有所下降，但反复波动，监测肝功能、凝血、感染等各项指标，变化如下（图2）。通过实验室检查和影像学检查排除病毒性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎、肝豆状核变性、铁代谢相关性肝病和肝外胆道梗阻性疾病，但自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病和药物性肝损害暂无法排除，胆汁淤积原因仍不明确，遂行肝穿刺病理检查。
图2.各项指标变化
a：TBIL、DBIL、IBIL、TBA动态变化；b：ALT、AST、ALP、GGT动态变化；c：凝血变化；d：感染指标变化。
2、肝脏病理揭密
肝脏病理结果（图3）提示：胆管缺失综合征（大多数小叶间胆管缺失12/20）。
图3.肝活组织病理检查结果
a：20个汇管区纤维化伴玻璃样变，间质慢性炎症细胞浸润，界面炎；b：1个肝小叶局部融合性坏死；c：小胆管损伤伴淋巴细胞浸润，周围纤维化；d：天狼猩红染色汇管区纤维组织增生；e：铜染个别肝细胞（＜1%）,铁染（-）；f：CK7显示部分肝细胞；g：CK19显示大部分汇管区胆管消失，无明显胆管增生。
胆管缺失综合征是一个病理学的概念，为进一步明确胆管结构及排泄情况，行上腹部MRI +DWI扩散加权成像（图4）示：动脉期和门脉期肝实质未见明显异常强化；肝胆特异期肝内胆管呈低信号，未见造影剂充盈。结合该病例临床症状及肝脏病理结果，综合分析后不支持原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性胆管炎（AIC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和药物性肝损害所致胆管缺失，霍奇金淋巴瘤和遗传性胆汁淤积性肝病还需进一步明确。
图4.上腹部DWI成像
a：动脉期；b：门脉期；c：肝胆特异期。
同时该患者全身多处淋巴结肿大，双侧颈部、腹膜后及腹股沟彩超均可见增大淋巴结形态规则，但感染性指标、免疫性指标及结核相关指标均无异常。需行淋巴结活检排除淋巴瘤及其他血液系统疾病，但患者及家属拒绝，遂完善骨穿，结果示骨髓增生明显活跃，未见明显异常（图5a）；淋巴瘤流式免疫分型未检测到免疫表型异常细胞（图5b）。血液系统疾病、淋巴瘤依据不充分，淋巴结肿大病因仍不明确。
图5.骨髓形态学检查（a）和淋巴瘤流式免疫分型（b）
3、追根溯源，拨云见日
外显子测序基因检测（图6a）提示JAG1基因的第1131位密码子由编码丙氨酸变为编码苏氨酸，该变异在gnomAD数据库中普通东亚人群频率为0.00070，参照美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）相关指南，结合其他已完善检查考虑ALGS。在次要变异中，对JAG1基因编码区检测到的1个杂合错义变异进行一代验证，测序结果（图6b）表明上述变异遗传自受检者父亲，受检者母亲未检出该变异。
最终诊断：1. 胆管缺失综合征；2. 胆汁淤积症；3. ALGS；4. 淋巴结肿大。目前治疗服用熊去氧胆酸、复方甘草酸等对症治疗，患者一般情况可，临床症状主要是皮肤黄染及尿黄，无其他不适，后续仍需积极保肝对症治疗。
图6.基因检测报告（a）和次要变异一代验证结果（b）
三、揭秘与体会
病例的最终诊断为：1. 肝内胆汁淤积症；2. 胆管缺失综合征；3. Alagille 综合征；4. 淋巴结肿大。
病例诊断思路：1. 围绕胆管缺失的原因，病理与基因进行对话，追根溯源；2. 基因检测结果提示患者为Alagille综合征，但仍需表型及遗传学家系验证；3. 针对淋巴结肿大，仍需进一步寻找原因。
因成人Alagille综合征罕见，患者诊治过程曲折，先后经过肝穿刺、骨髓活检、外显子测序才得以明确诊断。该病例带来非常好的启示：临床医师不仅要有缜密的思维，抓住每一步检查的疑点抽丝剥茧，追根溯源，而且也要重视罕见遗传代谢性疾病所导致的胆汁淤积。
Alagille综合征（Alagille syndrome，ALGS）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/70000，97%的患者因JAG1基因突变、<1%因notch2基因突变导致notch信号通路缺陷，余机制未明，可损害全身多个脏器系统[1]。几乎所有的algs在婴儿期或儿童早期因胆汁淤积被确诊，目前全世界范围内报的成人algs不足20例。< />>
本例患者基因学检测JAG1基因突变，且伴有胆管缺失、胆汁淤积、心脏结构异常和眼距宽轻微面容特征，符合ALGS新诊断标准。其经典诊断标准包括肝活检中胆管缺乏与以下五种特征中至少三种[2]：胆汁淤积症、先天性心脏病、脊椎畸形、眼部异常和特征性面部特征，若无胆管缺失需满足至少四种才可诊断。随着分子诊断的发展，基因突变成为ALGS新诊断标准的重要部分，若有家族史或JAG1基因突变，伴有1个临床表现亦可确诊[1,3]。
因ALGS在不同年龄段有不同的表现方式，所导致的胆汁淤积、失代偿性肝硬化、先心病、智力障碍或身材矮小等症状通常在婴儿或儿童被注意到[2,4]。而在成人中多表现为肺、脑、主动脉中段、肾血管受累，脑动脉瘤破裂出血是成人ALGS的主要死因[5]。目前全世界范围内报道的成人ALGS仅有少数符合传统的诊断标准，肝功能异常是最常见的首发表现，但胆汁淤积并不是最常见的生化特征，且在一些患者中未见胆管缺乏[6,7]。由此可见传统的诊断标准不适用于成人ALGS，其诊断应更多地依靠基因检测而非临床特征。虽然本病例患者经检测基因变异遗传自父亲，但其父目前为止并未出现ALGS相关临床症状，仍需对其父亲进行相关临床表型和遗传学家系验证。
本例患者在成年期出现胆汁淤积，幼时并无明显表现，ALGS相关的胆汁淤积是因为肝内胆管缺失所致，通常需要与PBC、PSC、AIC、良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）、药物性肝损伤、霍奇金淋巴瘤等导致的胆管缺失相鉴别[8]。目前很难从ALGS患者的基因型中预测肝脏受累的严重程度。
治疗目标主要是增加肝内胆汁流动，促进婴儿和儿童身体生长发育，纠正营养不足，减少患者不适和延缓疾病进展[1]。肝移植适用于胆汁淤积进展为肝硬化伴失代偿期的儿童，15%～30%肝脏受累儿童在5岁时进展为肝硬化失代偿[9]。由于ALGS累及肝脏、心脏、眼睛、骨骼、肾脏和结构性血管异常的全身多系统，机制越来越被广泛地阐明，因此需要一个多学科团队参与管理这些患者[5]。此外，针对此病的基因疗法等仍在进一步的探索中。
本病例除上述胆汁淤积表现外，还存在全身多处淋巴结肿大。目前尚无报道显示ALGS可导致淋巴结肿大或血液系统疾病，但因ALGS致病基因JAG1突变类型多样导致的临床表现多样[10,11]，目前二者相互关联还是互为独立仍需进一步验证。因患者拒绝淋巴结活检故淋巴结肿大原因仍不明确，嘱动态复查，若随着本病的控制淋巴结肿大有所缓解不排除ALGS相关淋巴结肿大；若淋巴结继续增大，则必须进行淋巴结活检以明确是否为淋巴瘤及淋巴细胞增殖性疾病如Castleman综合征。
小 结
综上所述，ALGS是一种较复杂且累及多个系统的常染色体显性遗传病，临床医生需结合家族史、病史及基因检测做出综合判断。ALGS极端多变的表型变异性和基因型-表型关系给诊断和治疗造成了巨大的挑战[12]，有着不可预测的疾病负担，因此临床医师需重视遗传咨询和产前基因检测。
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李亚萍
博士，副研究员
西安交通大学第二附属医院感染科
主要研究方向为病毒感染与免疫
中华预防医学会感染性疾病防控分会 青年委员
北京亚太肝病诊疗技术联盟陕西省联盟 委员兼学会秘书
陕西省医师协会感染科医师分会 青年委员
西安医学会肝病专业委员会 委员
西安医学会感染症学分会 委员
主持国家自然科学基金项目1项，陕西省科技项目2项，西安交通大学第二附属医院“科技新苗”人才培养基金1项
第一/通讯作者发表论文34篇，SCI 收录11篇，陕西省科学技术奖二等奖1项