“服用抗抑郁药后，部分症状并没有减轻，甚至还因为药物副作用出现了其他症状。医生认为我的病情总体在好转，但我感觉并没有。”
“依旧感到焦虑、疲乏、做事没动力……我也不知道到底好没好，现在几乎没有夫妻生活，产生了新的问题。”
“治疗后胖了很多，而且容易犯困，脑子发懵；之前的工作做不了了，家人也感觉我变了。”
……
——抑郁症患者自述
抑郁症具有高患病率、高致残率、高复发率的特点，中国有超过5,400万抑郁症患者亟需规范治疗[1]。如何帮助这些患者恢复健康，早日回归家庭及社会，不仅是一个严峻的医学问题，也是影响我国经济和社会发展的重大课题。
抗抑郁药历经半个多世纪的发展，虽然总体有效，但仍存在诸多未满足的需求——临床治愈率低，对某些症状维度疗效不佳；残留症状常见，升高复燃及复发风险；常导致体重增加、情感迟钝、嗜睡、性功能障碍等不良反应，影响患者的用药体验及依从性，造成过早停药及转归不良。在抑郁症治疗目标由改善症状演变为 “获得临床治愈、减少复发风险、改善功能损害、提高生活质量”的背景下，抗抑郁治疗应全面重视情感、躯体、认知在内的所有症状维度，兼顾良好的耐受性，真正帮助患者恢复社会功能，尽早回归正常生活。
作为中国首个自主研发并拥有自主知识产权的抑郁症化药1类创新药，若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）于2022年12月3日正式全国上市，为临床实践提供新的治疗武器。
▲若欣林®中国上市会启动仪式
抑郁症的复杂性常导致治疗顾此失彼
残留症状易将患者推向复发边缘
抑郁障碍是全球疾病负担最沉重的精神障碍[2]。抗抑郁药虽然总体有效，但即便采用联合治疗、增效治疗等方式，其总体疗效仍不尽如人意，临床治愈率低，大量患者在达到临床缓解后仍长期存在残留症状，导致社会功能受损，复发风险陡增。数据显示，抑郁症复发率高达50%-85%，50%的患者会在疾病发生后2年内复发[3,4]。
值得注意的是，抑郁症患者治疗后残留症状的发生比例约为30%-50%[5,6]，以焦虑、认知损害、疲乏、快感缺失等较为常见[7,8]。这些残留症状不仅损害患者的生活质量，还与复发风险的升高显著相关，为患者回归工作及生活蒙上了阴影[8,9]。
贾艳滨教授（暨南大学附属第一医院）
“很多病人治疗以后，仍然无法正常工作、学习、生活，存在记忆力减退、睡眠障碍等残留症状。病人最后疲于治疗，逐渐接受了这种情绪状态，但普遍残留没有价值感、内疚、食欲等症状，还有残留的自杀意念非常高。”
业内公认的单胺假说认为，5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三大递质系统紊乱并影响不同的脑区，造成了抑郁症复杂多样的临床表现[10]。其中，抑郁症患者正性情感的降低与多巴胺关系密切，而当前大部分抗抑郁药物对多巴胺通路干预不足，常导致患者正性情感症状改善不充分—— 患者“不再悲伤，但也无法兴奋”[11]。导致患者短期内难以达到临床治愈，而未能得到充分治疗的情感症状常迁延为残留症状，损害长期治疗转归。
▲ 三大递质系统的紊乱通过影响不同的脑区导致不同的抑郁症状表现
在上述背景下，同时提高脑内突触间隙5-HT、NE和DA水平理论上有望实现疗效的协同，更全面地缓解抑郁症多维度症状，提高临床治愈率及减少残留症状。DA能药物增效是抑郁症治疗指南推荐的常用治疗增效方案，可提升治疗有效率、临床治愈率及患者的生活质量，印证了上述方向的潜力[12]。如STAR*D研究中，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药西酞普兰疗效不佳的患者加用NE/DA再摄取抑制剂（NDRI）类抗抑郁药安非他酮增效后，可获得近四成的增量缓解[13]。
王化宁教授（第四军医大学西京医院）
“对于抑郁患者，我们一直谈得比较多的是社会-心理-生物的模式。现在的抗抑郁治疗中，我们对于抑郁症患者心理和社会层面的动机与认知，关注得不够，而这些层面，恰恰更需要多巴胺来发挥作用。”
患者关注药物不良反应
用药不依从易使治疗功亏一篑
抑郁症的治疗应遵循全病程管理的原则，良好的用药依从性对于抗抑郁治疗的成功至关重要[1]。然而，抗抑郁药的不良反应，包括嗜睡、失眠/激越、体重增加、性功能障碍等，却成为影响患者治疗依从性的重要原因[14]。
▲ 药物不良反应是抑郁症患者无法长期坚持药物治疗的重要原因
若欣林®全国上市会上，西安交通大学第一附属医院马现仓教授提及，临床工作中，患者向处方医生提出的第一个问题往往是“药物的副作用大不大”。事实上，80%以上接受药物治疗的抗抑郁患者至少经历过一种不良反应，患者平均经历过4种不同的不良反应[15]，约20%的患者的抗抑郁药物治疗获益甚至不及药物副作用带来的负面影响[16]。调研显示，担忧抗抑郁药的长期不良反应已成为抑郁症患者自发停药最主要的原因之一[17]，而部分患者则直接选择拒绝抗抑郁药治疗。
张鸿燕教授（北京大学第六医院）
“比起三环类抗抑郁药，目前临床使用的抗抑郁药在安全性上有很大的提高，但仍不能忽视副作用的影响，比如常见的胃肠道反应，神经系统的反应，长期服用可能带来的体重增加、泌乳素改变、性功能障碍等，病人可能无法接受，也将影响治疗的依从性。”
抗抑郁药多种常见不良反应与5-HT系统的激活相关，包括激越、焦虑、失眠、性功能障碍等[17]。值得注意的是，部分5-HT能相关不良反应可能经由5-HT过度激活导致的DA能抑制所介导，如精神运动性迟滞及性欲降低。换言之，作用机制较单一的抗抑郁药不仅无法有效改善与未覆盖递质相关的症状，还可能作为不良反应诱发或加重这些症状[11]。
鉴于此，多重作用机制的抗抑郁药在减少不良反应方面同样展现出了潜力。以性功能障碍为例，SSRIs相关性功能障碍的发生率高达80%，且已被证明是抗抑郁药治疗不依从的重要原因之一；5-HT似乎是对性欲和性功能产生负面影响的主要神经递质，而DA和NE的激动作用则可能对性冲动和性兴奋产生正向影响。5-HT、NE和DA协同干预有望显著降低抗抑郁治疗中发生性功能障碍的风险[18]。
洪武教授（上海市精神卫生中心）
“5-HT系统的激活作用会产生与这一系统相关的不良反应，包括静坐不能，恶心、呕吐、焦虑、失眠、性功能障碍、胃肠道的症状，这也是导致患者不愿意坚持服药的重要原因。从理论上来说，5-HT会导致多巴胺的拮抗作用，如果在这个过程中增加多巴胺的协同作用，有望减少不良反应。”
若欣林®兼顾抑郁症多维度症状
安全耐受性良好
临床前研究表明，若欣林®对于5-HT、NE和DA均具有再摄取抑制作用，为全面缓解抑郁症多维度症状及减少不良反应提供机制基础。
▲ 若欣林在MADRS总分改善方面与临床常用抗抑郁药物相比有优势
III期研究结果证实，若欣林®可以全面、稳定地改善抑郁症状，并反映在多个不同的评估工具、主要疗效指标及次要疗效指标上，提示疗效稳健；MADRS总分改善远大于文献报道有临床意义的MADRS总分变化（≤-2）；此外，若欣林®还可以显著改善患者的焦虑、阻滞/疲劳症状、快感缺失及认知功能，并促进社会功能的恢复；符合方案集（PPS）分析显示，针对基线抑郁严重度高的患者，160mg组的MADRS减分优于80mg组，提示在这些患者可耐受的前提下适当提高剂量有望带来获益。
许秀峰教授（昆明医科大学第一附属医院）
“我们看到若欣林®抗抑郁效果良好，且能够改善焦虑症状，改善疲劳症状，改善快感，改善认知症状，有助于促进社会功能的康复。
安全性和耐受性方面，若欣林®对性功能、体重、脂代谢及QTc间期无明显影响，失眠、嗜睡发生率低，不升高自杀风险，因不良反应退出试验的受试者比例低，其III期临床研究中展现的依从性达到90%以上。此外，若欣林®不经肝脏CYP450酶系代谢，对CYP450酶系也无抑制或诱导作用，不仅个体内和个体间药代动力学差异小，药物相互作用的风险也较低。
赵敏教授（上海市精神卫生中心）
“若欣林®主要通过肾脏排泄，不经肝脏CYP450酶系代谢，意味着药物相互作用比较少，比较单纯，用于伴有很多其他疾病、同时在使用其他药物或有肝功能问题的患者时相对安全。”
国产创新实现突破
期待若欣林®为患者回归社会提供支持
随着社会经济的发展，抑郁症的治疗目标正在发生深刻的变迁。目前，国内外指南均强调以“获得临床治愈、减少复发风险、改善功能损害、提高生活质量”为治疗目标。
陆林教授（北京大学第六医院）
“精神疾病领域的新药研发难度很高，一直是创新药物的“研发洼地”。很高兴看到若欣林®作为我国首个自主研发的抗抑郁化药1类创新药上市，实现国产创新药在该治疗领域的重大突破。”
截至12月2日，若欣林®已在上海、广东、山东、福建、湖南等22个省市开出处方，通过医院、药店和线上平台等各大渠道服务全国患者，期待这一创新治疗方案能够为抑郁症患者早日回归社会提供强有力的“欣”支持。
李凌江教授（中南大学湘雅二医院）
“作为临床医生，我非常期待该药物投入临床应用，以更好的疗效与安全性，惠及更广泛的抑郁症患者群体。”
参考文献：
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