编者按：12月2~4日，2022年ESMO Asia年会（ESMO Asia 2022）在新加坡以线下结合线上的形式举行。全球和亚洲肿瘤专业人士齐聚一堂，展示、分享和讨论整个肿瘤学领域的最新科学和临床进展。本次会议上，多项研究公布结果或更新数据，其中，有三项探讨消化系统肿瘤免疫治疗的Ⅲ期临床试验公布了亚组人群的分析结果，包括在不可切除肝细胞癌（HCC）患者中开展的RATIONALE-301研究、HIMALAYA研究和在食管鳞癌人群中开展的RATIONALE-306研究。西班牙Fundación Jiménez Díaz大学医院的Angela Lamarca对这几项研究的最新结果进行了点评。
三项Ⅲ期临床试验新的亚组人群分析证实了免疫检查点抑制剂在不同地理区域的有效性
此前报道，一线检查点抑制剂治疗的三项Ⅲ期临床试验——RATIONALE-301、RATIONALE-306和HIMALAYA研究——的全人群分析均达到了主要终点，分别显示了免疫治疗在不可切除的肝细胞癌（HCC）和食管癌鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗中的疗效（Ann Oncol. 2022;33[Suppl 7]:S808~S869; Ann Oncol. 2022;33[Suppl 4]:S375; NEJM Evid 2022;1:8）。在12月2~4日于新加坡举行的2022年ESMO Asia 年会上，新的数据显示，这些益处同样在亚洲患者中被证实。
RATIONALE-301试验和RATIONALE-306 试验分别研究了PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除的HCC和ESCC中的疗效。
1.RATIONALE-301研究中国亚组人群分析[1]
2022年ESMO年会上公布的RATIONALE-301研究最终分析结果显示，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗一线治疗不可切除HCC的OS没有降低，且患者耐受性良好。ESMO Asia 2022上公布的是替雷利珠单抗在中国亚组和RATIONALE-301研究总体人群的有效性及安全性。该研究中，在674例随机患者的425例为中国患者。
RATIONALE-301研究的中国亚组人群（n=425）分析结果显示，替雷利珠单抗治疗组的生存期（OS）长于索拉非尼治疗组，两组的中位OS分别为14.2个月（95%CI：11.6~18.1）和13.4个月（95%CI：11.4~15.4）（LBA2）。
在总体人群中，替雷利珠单抗组的OS时间长15.9个月（95%CI：13.2~19.7)，索拉非组的OS为14.1个月（95%CI：12.6~17.4）。
在全人群和中国亚组人群分析中，客观缓解率（ORR)、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）的结果和不良事件情况也相当。
图1. 亚组分析证实中国亚组中替雷利珠单抗组的OS与化疗组相当，与总体人群相似 （引自报告幻灯）
2.RATIONALE-306试验亚洲亚组人群分析[2]
Ⅲ期RATIONALE-306中期分析结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗进展期或转移性ESCC，OS具有显著和临床意义的改善。ESMO Asia 2022上报道了亚洲亚组的分析结果。本研究649例随机患者中，486例来自亚洲。
RATIONALE-306试验中，亚洲亚组人群分析报告了替雷利珠单抗联合化疗（铂类联合氟嘧啶或紫杉醇）对比单一化疗的中位OS时间为18.3个月 vs. 11.5个月（未分层的风险比[HR] 0.67；95%CI：0.54~0.84），中位PFS分别为7.2个月 vs. 5.6个月（未分层HR 0.62；95%CI：0.50~0.76）（Abstract 70O）。这些结果反映了全人群中期分析的结果：在全人群分析中，替雷利珠联合化疗组和单一化疗组的中位OS为17.3个月 vs.10.6个月（HR 0.66；95%CI：0.54~0.80；P<0.0001）（ann oncol. 2022;33[suppl 4]:s375）。< />>
在亚洲亚组人群分析中，与单纯化疗相比，添加替雷利珠单抗与更高的ORR和更长的中位DoR的相关。
3.HIMALAYA试验亚洲亚组分析结果[3]
在国际多中心Ⅲ期HIMALAYA试验中，亚洲亚组人群包括来自中国香港、印度、韩国、中国台湾、泰国、越南（但不包括日本）的479例不可切除HCC患者。
亚洲亚组人群分析显示，STRIDE方案（曲美木单抗[Tremelimumab]联合度伐利尤单抗[Durvalumab]定期间隔给药）组、度伐利尤单抗组的中位OS均长于索拉非尼组：16.5个月（95%CI：12.6~19.2；HR=0.68）vs. 16.6个月（95%CI：12.2~19.2; HR 0.83） vs. 11.8个月（95%CI：9.4~14.7)（Abstract 67O）。
在总体人群，STRIDE方案组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组相应的中位OS分别为16.4个月（95%CI：14.2~19.6；HR 0.78） vs. 16.6个月（95%CI：14.1~19.1；HR 0.86） vs. 13.8个月（95%CI：12.3~16.1）
此外，来自中国香港/中国台湾的亚组人群（n=141）分析结果与整个亚洲亚组人群的分析结果基本一致，STRIDE方案组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组的中位OS为29.4个月（HR 0.44）、23.6个月（HR 0.64）和19.1个月。
专家点评
Angela Lamarca 西班牙Fundación Jiménez Díaz大学医院
当谈到免疫疗法时，重要的是我们要确认免疫疗法在世界各地的不同人群中有类似的活性，这主要是因为我们仍在了解免疫疗法以及可能影响其活性的因素。来自这些亚洲人群分析的结果证实了免疫检查点抑制剂治疗对所有种族的患者都有效，在不同种族中的一致性结果也表明，在亚洲人群中重复欧洲试验的做法不再是必要，而是应该继续进行全球范围的研究。
RATIONALE系列研究中，亚洲亚组人群占总体人群的大多数：在RATIONALE-301研究中占63%，在RATIONALE-306研究中占75%。因此，这些亚洲亚组人群分析结果与总体人群的分析结果相一致并不令人惊讶。事实上，在非亚洲亚组人群看到疗效结果可能会更有趣。在HIMALAYA试验中，亚洲亚组人群只占总人群的少数——41%，因此，这项分析的结果在确认免疫治疗跨种族的益处方面尤其令人放心。同样令人鼓舞的是，亚洲亚组人群中29%的华裔患者与整个亚洲亚组人群的结果相似。
这些结果也为肝癌的病因学提供了一些见解。有人认为HCC的病因可能是免疫治疗疗效的相关生物标志物。病毒性肝炎通常在亚洲更普遍，非病毒性病因通常在亚洲以外更普遍。RATIONALE-301试验和HIMALAYA试验的亚洲亚组人群分析结果支持免疫检查点抑制剂可能对病毒和非病毒病因的HCC都有效。
参考文献
1. Qin S, et al. Tislelizumab (TIS) versus sorafenib (SOR) in first-line (1L) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): the RATIONALE-301 Chinese subpopulation analysis. ESMO Asia Congress 2022, LBA2.
2. Kato K, et al. Randomized, global, Phase 3 study of tislelizumab (TIS) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) therapy for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) (RATIONALE-306): Asia subgroup. ESMO Asia Congress 2022, Abstract 70O.
3. Chan SL, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ESMO Asia Congress 2022, Abstract 67O.