*仅供医学专业人士阅读参考
精神分裂症是一种严重的精神障碍，以思维异常、妄想和幻觉为主要特征，常伴有古怪行为。全世界约有1%的人受此病折磨[1]，给家庭和社会带来巨大的经济负担。
但精神分裂症的发病原因至今仍不清楚。有学者从药理学的角度，提出了精神分裂症最引人瞩目的病因学说——多巴胺假说。该假说认为，是多巴胺能神经突触的过度活跃导致了精神分裂症的发生。
支持该假说的证据多来源于药物作用后观察到的现象，例如，发现苯丙胺等多巴胺激动剂能使正常人产生拟精神分裂症状；而抗精神分裂症药物氯丙嗪等则可拮抗多巴胺能神经传递。
长期以来，已有的证据仅能证明抗精神分裂药物可通过作用于脑内多巴胺系统而起效，却很难证实多巴胺神经递质系统的功能异常就是精神分裂症的病因。
好消息是，近日美国约翰霍普金斯大学医学院和利伯脑发育研究所的Apuã C. M. Paquola，Daniel R. Weinberger和Jennifer A. Erwin领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》发表重要研究成果[2]，首次证实多巴胺是精神分裂症的一个致病因素。
他们通过对大脑尾状核（多巴胺能神经突触主要分布区域之一）中精神分裂症风险相关基因的遗传和转录进行分析，发现了精神分裂症患者多巴胺能神经元无法精确调控突触前多巴胺释放的证据，并确定了相关的遗传机制。
文章首页截图
多巴胺是脑内与精神分裂症关系最为密切的神经递质，黑质-纹状体是脑内的主要多巴胺通路之一，尾状核是纹状体重要的组成部分，也是脑内多巴胺能神经突触大量分布的区域之一。
在尾状核的多巴胺能神经突触上，分布着大量的多巴胺D2受体。编码该受体的DRD2基因在剪接时会产生两种不同mRNA，并翻译出两种不同的受体亚型，D2L（长）和D2S（短）。其中，D2S短亚型受体作为突触前自身受体，参与多巴胺产生和释放的调节[3]。
两种不同的D2受体亚型D2L（长）和D2S（短）的分布和作用机制示意图
在健康人中，这些D2受体功能正常，可根据需要调节多巴胺释放。而一旦D2受体功能受损，不能抑制突触前的多巴胺神经元释放多巴胺，那么大脑就会被过多的多巴胺“淹没”，从而导致多巴胺功能亢进。
最近的全基因组关联研究（GWASs）[4,5]确定了近200多个与精神分裂症相关的基因位点，其中有1个位点就包括可编码D2受体的基因DRD2。
然而，目前已有的利用人类死后脑组织开展的精神分裂症相关基因的研究，主要集中于多巴胺D2受体低水平表达的皮层区域，且尚未发现DRD2与精神分裂症风险相关的证据。
考虑到纹状体也与精神分裂症的发病机制密切相关，并高表达D2受体[6]。Paquola团队选择了纹状体的尾状核进行研究分析。
他们对来自不同祖先（210名非洲血统，简称AA；233名欧洲血统，EA）的443名捐献者（245名正常个体、154名精神分裂症患者和44名双相情感障碍患者）遗体大脑尾状核样本进行了基因分型和RNA测序，对精神分裂症相关基因的遗传和转录情况进行了全面分析。
Paquola团队首先进行了基因表达数量性状位点（eQTL，即能调控特定mRNA表达的基因位点）分析。并将eQTL分析结果与尾状核中基因表达情况，以及最新的精神分裂症GWAS数据相结合，鉴定出了数百个尾状核中与精神分裂症风险有关的基因，其中就包括可编码多巴胺D2受体的基因DRD2。
调控DRD2基因表达的eQTL
他们进一步分析发现，含有显著eQTL的基因位点多位于D2受体D2S亚型的相关基因组序列中，而非D2受体D2L亚型的相关基因组中。
接下来，他们筛选出393名17岁及以上捐献者（154名精神分裂症患者和239名正常人）的尾状核RNA测序数据进行分析，发现与正常对照相比，精神分裂症患者的尾状核中有大量差异表达基因。
精神分裂患者与正常对照相比在尾状核中的差异表达基因
有趣的是，其中DRD2基因的差异表达仅来源其短亚型的基因表达差异，而其长亚型的基因表达与正常对照并无明显差别。这再次证实了D2受体D2S短亚型与精神分裂症的密切关系。
精神分裂症患者与正常对照大脑尾状核中DRD2相关基因差异表达
KEGG通路富集分析也发现在多巴胺能信号通路中，精神分裂患者的TH（多巴胺合成中的限速酶）和多巴胺受体编码基因DRD2和DRD3的表达均与正常对照存在显著差异。
此外，Paquola团队还探索了抗精神病药物是否会对尾状核中基因的表达产生影响。结果发现，使用药物组与正常对照间的显著差异表达基因达2692个，而未使用药物组与正常对照间的差异基因仅为665个。可以看出，抗精神病药物对尾状核的基因表达会产生较为广泛的影响。
最后，研究人员还开发了一种利用深度神经网络从基因表达数据推断生物网络的新方法，这种方法可以把具有类似性状和状态的相关基因放在同一个模块中。而这些模块可能会对未来精神分裂症的基因靶向干预治疗提供资源。
总之，Paquola团队通过对精神分裂症患者尾状核的遗传和转录分析，确定了多巴胺与精神分裂症发病的潜在关联。可以推测某些人类个体由于基因中存在涉及对多巴胺调节功能的缺陷，在出现导致多巴胺神经元活动增加的事件时，这些个体无法适当调节而导致出现相关精神疾病。
针对多巴胺自身调节系统的突触前特定靶点，如D2受体D2S短亚型的药物有望在未来为精神分裂症的治疗提供新的途径。
几十年来，多巴胺与精神分裂症的关系一直饱受争议，感谢这项研究提供了确凿的证据。或许今后我们谈到精神分裂症的病因时，可以不再称多巴胺为“假说”。
参考文献：
1.Kahn RS, Sommer IE, Murray RM, et al. Schizophrenia[J]. Nat. Rev. Dis. Prim. 2015, (12) 1: 15067.
2.Benjamin KJM, Chen Q, Jaffe AE, et al. Analysis of the caudate nucleus transcriptome in individuals with schizophrenia highlights effects of antipsychotics and new risk genes[J].Nat Neurosci. 2022, 25(11):1559-1568.
3.R Dal Toso, B Sommer, M Ewert, et al. The dopamine D2 receptor: two molecular forms generated by alternative splicing[J]. EMBO J. 1989, 20;8(13):4025-34.
4.Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci[J]. Nature. 2014, 511(7510):421-7.
5.Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia[J]. Nature. 2022, 604(7906):502-508.
6.Fusar-Poli P, Meyer-Lindenberg A. Striatal presynaptic dopamine in schizophrenia, part II: meta-analysis of [(18)F/(11)C]-DOPA PET studies[J]. Schizophr Bull. 2013, 39(1):33-42.
责任编辑丨BioTalker