随着抗病毒药物疗效和可及性的提高，对于丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）正常、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） DNA阳性的乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，是否应启动治疗是目前的一个热点话题。
近日，四川大学华西医院感染性疾病中心陈恩强教授团队发表了一篇综述，旨在探讨这部分人群的管理方法，重点结论如下：
对于HBV DNA≥2000 IU/mL的患者，应开始抗病毒治疗；
对于HBV DNA<2000 IU/mL的患者，应根据HBV DNA载量决定是否开始治疗：
当高灵敏度HBV DNA定量检测到HBV DNA载量时，应开始抗病毒治疗；
如果高灵敏度HBV DNA定量检测不到HBV DNA载量，建议进行肝活检。存在中度或重度肝脏炎症和（或）显著纤维化时应考虑抗病毒治疗；如不存在，建议定期随访。
一、准确认识ALT正常、HBV DNA阳性的HBeAg阴性CHB患者的自然史
慢性HBV感染是一个反映HBV复制与宿主免疫应答之间相互作用的动态过程。根据HBeAg状态、HBV DNA载量、ALT水平以及是否存在肝脏炎症，慢性HBV感染的自然史可分为4期：免疫耐受期、免疫活动期、非活动期和再活动期。一般而言，不同分期的患者预后和管理方法不同。
相应地，ALT正常、HBV DNA阳性的HBeAg阴性CHB患者可分为以下2期：非活动期和不确定期（图1）。非活动期定义为血清HBV DNA<2000 IU/mL且无显著肝脏炎症；不确定期定义为血清HBV DNA≥2000 IU/mL（无论肝组织病理改变如何），或HBV DNA<2000 IU/mL但伴有显著的肝脏病理改变。
图1 ALT正常、HBV DNA阳性的HBeAg阴性慢性HBV感染者分期
注：ULN，upper limits of normal，正常值上限；G2/S2，grading 2/staging 2，表明存在显著肝脏炎症/纤维化。
对于非活动期患者的诊断需谨慎。非活动期的特征为HBeAg阴性、抗-HBe阳性、ALT正常且HBV DNA水平检测不到或较低（<2000 IU/mL）。此外，肝活检显示肝脏无显著病理改变，这是诊断真正“非活动期”的必要标准。因此，如果缺少肝活检结果，对于非活动期的诊断应谨慎。研究显示，相当比例的ALT正常、血清HBV DNA<2000 IU/mL的HBeAg阴性CHB患者存在显著炎症。虽然血清ALT水平是反映肝损伤的一个敏感指标，但ALT水平正常并不能排除肝脏无显著炎症，也不能预测长期疾病进展的风险。而且，ALT的正常值上限因地区而异，ALT正常值上限较高可能会降低诊断肝脏炎症活动的准确性。
处于不确定期的患者比例并不低。根据已发表的研究，约30%-40%的患者可能处于不确定期，且大多数HBeAg呈阴性。在Yao等人发表的一项回顾性研究中，根据2018年美国肝病学会分期标准，24.73%（327/1322）ALT水平正常、血清HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg阴性患者被归类为不确定期。有学者提出，不确定期可能是HBV感染自然史的过渡状态。因为慢性HBV感染是一个动态变化和不断演变的过程，被人为地分为4期，而每期之间并无明显的界限。此外，ALT和HBV DNA水平可受宿主、病毒因素和其他外源性因素（如饮酒、药物、其他病毒感染、脂肪肝等）的影响，导致临床表现不典型，免疫分期不确定。
二、扩大抗病毒治疗适应症的必要性
对于处于非活动期的患者，目前的国际指南不推荐进行抗病毒治疗。对于不确定期患者，各大指南尚未提供相关建议，是否开始抗病毒治疗仍存在争议。但扩大抗病毒治疗适应症存在其必要性。
肝活检发现，部分HBeAg阴性CHB患者尽管ALT水平正常，但存在中度或重度肝坏死性炎症和/或纤维化。对于这类患者，血清HBV DNA载量是疾病进展的独立风险因素，HBV DNA水平高（>2000 IU/mL）与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝硬化均密切相关。此外，HBV低病毒血症（<2000 IU/mL）患者仍存在疾病进展的风险，特别是HCC的发生。
由于大量亚群被排除在指南目前所推荐的治疗适应症之外，因此很难实现世界卫生组织在2016年设定的宏伟目标：到2030年消除病毒性肝炎的全球危害。指南并未涵盖所有高危人群。目前的治疗适应症通常针对疾病进展风险高的个体，即ALT水平升高、病毒复制活跃和晚期纤维化或肝硬化的个体。但部分超出治疗适应症的患者同样可出现肝脏相关疾病进展。此外，一些建议是基于专家的经验，缺乏临床数据。因此，需要辩证地采纳相关建议。
目前普遍认为抗病毒治疗可提高生存率，降低肝病并发症的发生。与HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者抗病毒治疗的病毒学应答率更高，且通过治疗达到临床治愈的几率也更高。此前，由于高耐药率和药物副作用、担心长期治疗和费用高会导致依从性差，以及抗病毒治疗临床获益的不确定性，治疗受到限制。现在情况有了很大改善，临床一线药物[如恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）]疗效较高，耐药性低，药物副作用发生率低，且可通过医保报销。
三、对于ALT正常的HBeAg阴性CHB患者的管理建议
综上，陈恩强教授团队提出了对于ALT正常的HBeAg阴性CHB患者的管理建议：①HBV DNA≥2000 IU/mL的患者应开始抗病毒治疗；②HBV DNA<2000 IU/mL的患者应根据HBV DNA载量决定是否开始治疗：当高灵敏度HBV DNA定量检测到HBV DNA载量时，应开始抗病毒治疗；如果高灵敏度HBV DNA定量检测不到HBV DNA载量，则排除假阴性结果，建议进行肝活检。存在中度或重度肝脏炎症和（或）显著纤维化（≥G2/S2）时应考虑抗病毒治疗；如不存在（
图2 对ALT正常、HBV DNA阳性的HBeAg阴性慢性HBV感染者的抗病毒治疗建议
*抗病毒治疗对该人群的益处有待今后证实，并应排除其他导致肝损伤的因素。
四、小结
抗病毒药物疗效的提高和治疗费用的降低为扩大抗病毒治疗的适应证提供了基础依据。无论是处于非活动期还是不确定期，HBV DNA阳性的患者都存在疾病进展的风险。因此，ALT正常、HBV DNA阳性的HBeAg阴性CHB患者无论年龄、肝癌家族史或肝组织学严重程度如何，均应接受治疗。这是一种预防性治疗措施，简化了慢性HBV感染的管理，以降低因ALT正常而导致潜在高危人群漏治的风险，使我们更接近到2030年消除病毒性肝炎的目标。
陈恩强 教授
四川大学华西医院副研究员、硕士生导师
四川省学术与技术带头人后备人选
中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员
中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员
中国医师协会循证医学分会青年委员会委员
四川省医学会感染专委会青年委员会副主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会委员
四川省医学会罕见病专委会常委
参考文献：Jing Zhou, Fada Wang, Lanqing Li, Enqiang Chen. Expanding antiviral therapy indications for HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with normal ALT and positive HBV DNA. Precision Clinical Medicine, pbac030, https://doi.org/10.1093/pcmedi/pbac030.