2022 年 12 月 14 日，国家卫健委官网发布《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》，正式开放第四针。
根据接种方案，第二剂次加强免疫接种在现阶段的目标人群为：感染高风险人群、60 岁以上老年人群、具有较严重基础性疾病人群和免疫力低下人群。同时，第二剂次加强免疫与第一剂次加强免疫时间间隔为 6 个月以上。
而在疫苗选择方面，所有批准附条件上市或紧急使用的疫苗均可用于第二剂次加强免疫。优先考虑序贯加强免疫接种，或采用含奥密克戎毒株或对奥密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗进行第二剂次加强免疫接种，有关组合如下：
图源：卫健委官网截图
全球多地区已开展第四针探索
新冠是否需要第四针疫苗？一些国家已经进行了探索和尝试。
2022 年 1 月 3 日，以色列卫生部批准新冠第四针加强接种，用于已经接种过第三针加强针的 60 岁以上人群和免疫力低下人群，并规定，第三针和第四针的接种间隔不应小于 4 个月。
2022 年 3 月 29 日，美国 FDA 也紧急授权两款疫苗作为第四针，用于已经接种过加强针的 50 岁以上人群和 12 岁以上免疫力低下人群。数据显示，FDA 批准第四针后不到 4 个月，就已有 1680 万老年人选择接种第四针。
受到 Omicron BA.4/5 毒株流行的影响，此前曾在今年 1 月份表态「不需要第四针」的英国疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI），在 7 月 15 日宣布，推荐 65 岁以上人群、新冠感染高危人群和前线医护人员接种「秋季加强针」，也就是所谓的「第四针」。
而在中国香港，香港特区卫生署于 8 月 4 日批准 12 岁以上人群分阶段接种第四针。其中，12 岁以上免疫力低下人群和 50 岁以上人群可在接种第三针 90 日后选择接种第四针，18～49 岁人群则可在接种加强针 180 日后根据个人需求自愿选择是否接种第四针。
香港特别行政区政府新闻公报
值得注意的是，香港批准用于第四针的新冠疫苗包括灭活疫苗，同时也将第四针的门槛放宽至全体成年人。截至目前，香港 12 岁及以上人群中第四针的接种率已经达到了 6%[3]。
第四针，效果如何？
一项回顾性研究显示，在至少接种了三针疫苗的 60 岁以上人群中，相对于接种三针疫苗，额外接种第四针可将新冠肺炎患病风险降低 55%，重症新冠肺炎患病风险降低 62%，新冠相关死亡率降低 74%[4]。这一保护效果在接种 7 天后便可显现，并在接种 14 天后进一步加强。
第四针接种对各种类型新冠病毒感染的防护力统计（图源：参考文献 4）
而在以色列卫生部开展的一项针对医护人员的「第四针防护效力」研究[5]中，两种疫苗的第四针均可将接种后 3 周的新冠病毒中和抗体水平提升 9～10 倍，活病毒中和滴度提升 10 倍左右，还可显著提高于加强针接种后 5 个月时已消失殆尽的 Omicron 株活病毒中和滴度。
活病毒中和实验显示，第四针接种大幅提高了受试者对各型新冠病毒毒株，尤其是 Omicron 毒株的中和抗体滴度（图源：参考文献 5）
另一项针对免疫力低下人群的研究同样发现，额外接种一剂加强针可进一步诱导机体产生针对新冠病毒的免疫力。
在 18 名既往接种过新冠疫苗加强针的器官移植患者的研究中[6]，额外接种疫苗加强针使 14 名患者产生（或保持）了高滴度的新冠病毒中和抗体，其中 2 名患者更是在加强针仍不能诱导免疫应答的情况下，依靠额外接种成功获得抗体阳转。
该研究中的患者绝大多数在服用同时抑制 T 细胞和 B 细胞功能的抗代谢药预防排斥反应，且所有患者都未对标准接种程序产生高效免疫应答，这项研究展现了加强接种在特殊人群中的重要性。
在今年 1 月至 3 月间，在率先开展第四针接种的以色列，一研究团队利用以色列卫生部数据库，对第四针疫苗在 60 岁以上人群中的保护效力进行了评估[7]，结果显示，在接种后第 2 周，第四针就开始显现出预防新冠病毒感染和重症新冠肺炎的能力，接种后第四周，第四针可将新冠病毒感染风险降低 50%，将重症新冠肺炎风险降低 71%。
然而，在此之后，尽管第四针仍能更有效地预防重症新冠肺炎，但对新冠病毒感染的防护效力开始减弱，至接种后第 8 周时，第四针预防新冠病毒感染的效果和仅接种三针疫苗基本一致。而且从绝对收益上来看，接种第四针仅能将每天每十万人中的重症例数降低 3.6 例，明显低于以色列此前开展加强针接种的绝对收益（即每天每十万人中的重症例数降低 7.5 例[8]）。
接种第四针疫苗对新冠病毒感染（蓝色）和重症新冠肺炎（橘色）防护效果随时间变化的趋势（图源：参考文献 7）
一些研究表明，同源加强可能具有「天花板效应」，即在接种了某个可最大化加强免疫应答的剂次后，继续接种相同的疫苗将不会带来有意义的免疫应答加强。
智利天主教大学对 CoronaVac 灭活疫苗的第四针进行了初步研究[9]，同样发现四针灭活疫苗可产生足够水平的中和抗体，但接种者血浆针对 Delta 和 Omicron 毒株的特异性中和能力较三针灭活疫苗无明显差异。
这也再次说明，序贯加强的必要性和重要性。
CoronaVac 灭活疫苗第四针接种后，接种者的中和抗体水平（A）和Delta（B）/Omicron（C）毒株特异性中和能力（图源：参考文献 9）
多款国产新冠疫苗本月获批
而今年 9 月初，丽珠医药的重组蛋白疫苗和康希诺吸入疫苗也已被纳入序贯加强免疫紧急使用。此外，备受关注的艾博生物研发 mRNA 新冠疫苗已于今年在全球开启 Ⅲ 期临床试验，并在 9 月 30 日在印度尼西亚获得紧急使用许可。
今年 9 月，中国疾控中心在 China CDC Weekly 上发表一篇观点文章，题为 Perspectives: Vaccinate with Confidence and Finish Strong。
文章提到，「为安全、长久结束大流行，适时开展第二剂加强针的接种几乎是肯定的」。
CCDC 文章截图
文章指出，疫苗是结束新冠大流行的关键因素，在任何疫苗接种中，最后 10% 是最难达到的。
在新冠疫情中，最后 10% 的人群也是最需要保护的群体，因为这些人群中有很多是基础疾病患者和老年群体，如果被感染，受到新冠肺炎的影响最大。
由于新冠无法通过当前任何一种疫苗或自然感染来形成群体免疫，因此，必须要每个人都接种疫苗以形成对个体的保护。
如何推进最后 10% 人群的疫苗接种，文章对不同主体提出了不同的建议。
如，医疗从业人员应确保患者接种疫苗，尤其是有基础疾病的患者；家庭需要确保父母及其他长辈也接种疫苗；免疫规划需要努力考虑到所有尚未接种疫苗、尚未接种加强针的人；由于目前没有证据支持怀孕是疫苗接种的禁忌症，且超过 2/3 的国家都建议孕妇接种疫苗，监管部门和疫苗制造商应努力消除怀孕期间接种疫苗的禁忌症，尽快使孕妇也能够接种疫苗，免受新冠感染。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]Natarajan K, Prasad N, Dascomb K, et al. Effectiveness of Homologous and Heterologous COVID-19 Booster Doses Following 1 Ad.26.COV2.S (Janssen [Johnson & Johnson]) Vaccine Dose Against COVID-19-Associated Emergency Department and Urgent Care Encounters and Hospitalizations Among Adults - VISION Network, 10 States, December 2021-March 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(13):495-502. doi: 10.15585/mmwr.mm7113e2
[2]Hause AM, Baggs J, Marquez P, et al. Safety Monitoring of COVID-19 mRNA Vaccine Second Booster Doses Among Adults Aged ≥50 Years - United States, March 29, 2022-July 10, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(30):971-976. doi: 10.15585/mmwr.mm7130a4
[3]香港特别行政区政府卫生署卫生防护中心. 2019冠状病毒病-香港最新情况. [2022-9-23] https://www.coronavirus.gov.hk/sim/index.html
[4]Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, et al. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2022;386(17):1603-1614. doi: 10.1056/NEJMoa2201688
[5]Regev-Yochay G, Gonen T, Gilboa M, et al. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. N Engl J Med. 2022;386(14):1377-1380. doi: 10.1056/NEJMc2202542
[6]Alejo JL, Mitchell J, Chiang TP, et al. Antibody Response to a Fourth Dose of a SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series. Transplantation. 2021;105(12):e280-e281. doi: 10.1097/TP.0000000000003934
[7]Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. N Engl J Med. 2022;386(18):1712-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2201570
[8]Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med. 2021;385(15):1393-1400. doi: 10.1056/NEJMoa2114255
[9]Melo-González F, Méndez C, Peñaloza HF.
Humoral and cellular response induced by a second booster of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in adults. medRxiv. 2022.08.22.22279080; doi:10.1101/2022.08.22.22279080
[10]Offit PA. Covid-19 Boosters - Where from Here? N Engl J Med. 2022;386(17):1661-1662. doi: 10.1056/NEJMe2203329
[11]Watson C. Three, four or more: what's the magic number for booster shots? Nature. 2022;602(7895):17-18. doi: 10.1038/d41586-022-00200-9
[12]Chalkias S, Harper C, Vrbicky K, et al. A bivalent Omicron-containing booster vaccine against Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2022.