随着新技术、新药物的研发，肿瘤领域进展日新月异，许多肿瘤患者取得了较好的疗效和生存，但仍有许多疑难肿瘤患者的诊治存在困难。在精准治疗时代，为这些患者提供高效低毒的治疗方案，是临床医生共同的期望。
第六届长征疑难肿瘤论坛于 2022 年 12 月 10 日举办，本次会议以「肿瘤精准治疗」为主题。「丁香园肿瘤时间」有幸邀请到上海长征医院肿瘤科的臧远胜教授，就疑难肿瘤患者的诊治及肿瘤精准治疗进行了精彩的阐述。
精准治疗，让濒临死亡的疑难肿瘤患者病情好转
臧远胜教授提到，在疑难肿瘤的治疗中势必会遇到各种困难，特别对于常规肿瘤多线治疗后仍进展的患者，临床治疗选择往往较为消极。但对其中有需求、尚有可能性的患者，除了最佳支持治疗（Best supportive care）外，也应当尝试更积极的治疗。
臧远胜教授列举了长征医院肿瘤科既往收治的一名肠癌患者，该患者为高龄女性，基因检测提示有 EML4-ALK 融合基因突变，ALK 融合基因常见于肺癌，但该患者肺部影像学并未提示有肺癌病灶，故考虑其为一例罕见的 ALK 融合基因突变的肠癌。
既往研究发现具有异常驱动基因突变的肿瘤患者往往生物学表型更恶、对常规化疗效果不佳、临床进展更快，但目前还无法改变一二线指南的方案。故该患者接受了标准的治疗，随后也确实出现了迅速的进展，更改方案依然效果不佳，患者的 PS 评分从 1 分进展为 4 分，卧床不起、濒临死亡。
此时经过科室讨论并于患者协商后，没有选择放弃，而是基于患者基因检测结果，尝试加用了 ALK 靶向治疗，结果患者奇迹般地恢复了，逐渐能够独立行走，肿瘤指标及影像学表现也都出现了较好的改善。因此，在掌握了新技术、新理念后，在合适的时机为患者搏一把，或许会取得更好的临床结局。
治疗疑难肿瘤患者的 2 条新思路
何为疑难肿瘤？臧远胜教授介绍到，疑难肿瘤是上海长征医院肿瘤团队 4 年前开始提出的概念，广义而言，取诊断疑之「疑」和治疗难之「难」，包含各种难治的肿瘤和状态：
如相对少见的肿瘤，大数据共享临床研究数据少，本身缺乏行之有效的方案；又如部分常见肿瘤，在指南推荐多线治疗均应用后，仍处于难以决定后续治疗的状态；还包括原发灶不明的转移性肿瘤等。
狭义而言，很多肿瘤患者病情进展和表现不似其他患者有迹可循，临床进展快、常规治疗效果欠佳，这部分患者无论初始组织学来源如何，临床上都非常棘手，属于疑难肿瘤范畴。既往临床医生无从得知为什么这部分患者进展快、疗效欠佳，但随着近年新的技术手段如 NGS 的应用，开始逐渐发现这部分患者体内存在的异常驱动基因突变以及家族基因突变谱情况。
臧远胜教授总结道：「疑难肿瘤概念提出的大背景是全球肿瘤发病率逐年攀升，以及在诸位同道的共同努力下，肿瘤规范性诊疗已经深入基层，但诊疗规范后的诊治仍有困难。疑难肿瘤概念提出的初衷是希望在规范化治疗的基础上攻克现有指南共识无法解决的疑难病种和状态。」
疑难肿瘤患者的治疗有何特殊之处呢？臧远胜教授提出，疑难肿瘤患者诊断后的初始治疗还是应当遵照临床指南，而在后线缺乏高水平证据来支持临床决策时，需要用新思路作为抓手。
1、第一个思路是「篮子理论」和「伞式理论」。
①「篮子理论」提倡基于生物标记物制定药物的精准治疗，是跨适应症的、跨瘤种的、不考虑组织来源的治疗。以 Her-2 靶点为例，抗 Her-2 药物早期在胃癌、乳腺癌中应用较多，而目前其他瘤种中的跨适应症研究也在如火如荼的开展中。
②「伞式理论」提倡对单个瘤种进行基于临床表型、分子表型的细化分类。目前广泛接受肺癌可以根据驱动基因不同进行分类，那么在其他肿瘤如胃癌、肠癌中也应当可以具体分型、精准治疗。上述两种理论是我们对待疑难肿瘤的重要突破口。
2、第二个思路是分子肿瘤专家委员会（MTB）。
这是本次第六届长征疑难肿瘤论坛以及近三届论坛中主推的概念。MTB 突破了原有仅由临床专家构成的诊疗队伍，让分子生物学、生物信息学、遗传学、药理学专家共同参与诊治，为疑难肿瘤患者量身打造基于最新循证医学证据的诊疗方案。
通过 MTB 指导，让「无药可医」的患者获得治疗机会
2014 年，圣地亚哥摩尔癌症中心（UCSD Moores Cancer Center）提出了 MTB 这一开创性的组织形式，由临床和非临床专家共同参与临床决策。
MTB 是臧远胜教授所在团队近 3 年来做的非常重要的工作。从 2017 年开始，为了给临床上诊治困难的患者带来新的生机，开始用微信、电话、网络等各种方式进行沟通，逐渐形成体系，许多患者的跨适应症用药卓有成效，一方面增长了团队的信心，一方面也让大家认识到相关需求之巨大。
因此 2020 年起团队开始组织定期的 MTB 工作，目前为止已讨论了 280 余例患者，拥有 220 余例随访数据，目前已经做好了数据整理，希望后续通过投稿和发表获得更多的关注和支持。
数据发现，在没有标准指南共识推荐的患者中，经过 MTB 指导，进行分子靶标检测、发现靶标且接受了相关治疗的患者生存获益非常好。这部分疑难肿瘤患者大概占比 20%~25%，也就是说许多既往被认为无药可医的患者实际上存在治疗机会。
自提出 MTB 概念以来，臧远胜教授说道：「开展 MTB 是一个艰难的过程，需要得到同道的理解、患者的支持、新技术新理念的支持以及伦理的支持。在最初搭建组织构架、锚定目标时我们经历了很多困难，但目前已经逐步走上正轨、越来越好。在此，非常感谢全国同道给予我们的关注的帮助，也希望更快地将 MTB 模式推广至基层，但目前来看短期内 MTB 还是需要依托于大型医疗中心平台。」
因为 MTB 依赖于分子生物学、遗传学、药理学，尤其是生物信息学专家的共同参与，也需要病理和临床团队的共同的谋划，才能使其成为高水平的新模式，而不仅仅只是做表面功夫。
MTB 的工作也与多学科诊疗（MDT）不同，MDT 主要基于临床指南和共识进行现场的头脑风暴，而 MTB 要求大量的前期准备工作，需要由高水平团队花费人力、物力、甚至是科研财力来共同攻关，才能惠及患者。
「因此，我们希望能够由点到面，逐步铺开，循序渐进地开展 MTB 的应用和推广。」臧远胜教授补充道。
精准诊疗势必将为肿瘤患者带来更多的新机会
臧远胜教授介绍到，诊断领域，过去只有粗略的病理分类，而未来将有更多的分子手段指导各肿瘤的分子表型，这其中尚有许多工作有待完成。以 NGS 为例，目前许多中心开始应用 NGS 检测手段，但未能将 NGS 报告上的数据完全物尽其用。未来应将这份 NGS 报告从断面上、动态上读好。
举例而言，肺癌中的驱动基因 EGFR 突变，为什么同样是 EGFR 突变，部分患者生存期很长，部分患者生存期却很短，有哪些重要基因可以影响这个过程？团队将目光投向了 P53，对 NGS 报告的深挖发现，同样存在 EGFR 基因突变的患者 P53 突变的具体位点不同，即干扰驱动基因的协同基因不同。
因此，未来的精准治疗应当向「精准治疗 PRO」「精准治疗 PLUS」发展，更深一步探索影响驱动基因的协同基因有哪些、位点在哪、作用多大，绘制出相应的图谱。国内外同道都在试图更深层次地、更广泛地解读 NGS 这本「天书」，相信这本「天书」在横断面上的解读会为治疗带来改变。
又例如目前 EGFR-TKI 联合抗血管生成药物使用存在争议。从理论上而言吸烟患者的突变更多、干扰基因更多，靶向治疗效果应当更差，数据也证实了这一点，因此团队尝试在这部分患者中联合抗血管药物，结果取得了不错的疗效，说明干扰状态的甄别和区别对待可能会为临床带来新的益处。除了断面解读外，动态监测也非常重要。经过化疗、免疫、靶向治疗压力诱导后的肿瘤状态与初始状态不同。研究也发现压力诱导后频繁出现的一些模式预示着患者后续快速的进展，这种动态解读也是非常有意思的研究方向。
治疗领域，精准不但要求开发新的靶向、免疫药物，也要求探索靶+免、化+免以及化+靶的联合模式。未来的方向应当是减少盲目的、实验性的搭配，而探索能够指导药物联合的前瞻性标志物。精准治疗不代表只使用一种药物，与篮子理论相同，初衷是为了达成「高效低毒」的效果。
另外，也期待精准治疗领域出现更多的「黑科技」。这些「黑科技」不仅包括技术的变革和迭代所带来的新机遇，也包括传统药物的挖掘。如很多基础医学科学家、转化医学专家针对细胞治疗的精准挖掘，使得细胞治疗已经不再是过去「抽血-提纯-回输」的单纯过程，而是包含 CAR-T、TCR-T 等的精准治疗。
总而言之，精准诊疗的探索永无止境，精准诊疗在未来势必会为肿瘤患者带来更多的新机。