减少88％患者肝脏脂肪的创新疗法、乳腺癌联合疗法使患者获得超长无进展生存期…｜一周盘点

1. 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物pegozafermin在早期临床试验中使高达88%的患者的肝脏脂肪分数（hepatic fat fraction）至少减少30%。

2. PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib联合CDK4/6抑制剂与内分泌疗法治疗HR+/HER2-晚期初治的乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）长达42.3个月。

3. Trop2靶向抗体偶联药物（ADC）datopotamab deruxtecan用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的早期临床数据亮眼，联用PD-L1抑制剂的客观缓解率（ORR）近74%。

4. 蛋白降解疗法应用于非癌症领域的早期临床结果积极，靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474在血液和活动性皮肤病变中具有强大的IRAK4敲低效果，最多的降解超过90%。

89bio公司公布了其候选药物pegozafermin治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的1b/2a期概念验证研究的结果。Pegozafermin是一款糖基聚乙二醇化（glycoPEGylated）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，开发用以治疗NASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）。FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。89bio专有的糖基聚乙二醇化技术可延长天然FGF21的半衰期，并优化其生物活性。

此次公布的数据显示，与安慰剂相比，每周或每两周给予pegozafermin后，患者在第13周时肝脏脂肪分数的绝对减少量具有统计学意义。高达88%的患者的肝脏脂肪分数至少减少30%。该指标的降低此前已被证明与减少肝脏纤维化进展有关。此外，与安慰剂相比，使用pegozafermin还能够改善患者的肝脏转氨酶（用于评估肝损伤）、纤维化和脂质标志物。在这项研究中，pegozafermin的耐受性良好，未观察到与治疗相关的严重不良事件。新闻稿指出，pegozafermin具有成为治疗NASH的“best-in-class”疗法的潜力。

Celcuity公司公布了其潜在“first-in-class”PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib用于HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的1b期临床试验的最新结果。该候选药物能够选择性地靶向所有I型PI3K异构体和mTOR，与异构体特异性PI3K抑制剂或mTOR抑制剂相比，同时抑制所有4类I型PI3K异构体和mTOR限制了潜在耐药性的产生。

此次更新的数据公布了4个扩展组中不同PIK3CA突变状态亚组患者的疗效结果。结果显示，gedatolisib与CDK4/6抑制剂palbociclib以及内分泌疗法fulvestrant或letrozole联用，无论患者的PIK3CA突变状态如何，都观察到了较高的ORR和令人鼓舞的12个月时的中位无进展生存率。此外值得注意的是，该组合疗法在晚期初治乳腺癌患者中的表现尤为突出，中位PFS长达42.3个月。

阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）联合宣布其datopotamab deruxtecan在转移性TNBC患者身上的最新试验结果，这些患者先前接受过大量前期治疗。Datopotamab deruxtecan是一种由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接的ADC。

在名为TROPION-PanTumor01的1期试验中，datopotamab在TNBC患者队列中达成32%的ORR，包含1位患者达成完全缓解（CR），13位达成部分缓解（PR），18位达成稳定疾病（SD）。总体患者的中位缓解持续时间（DoR）为16.8个月。Datopotamab在试验中展现与过去一致的安全性，没有发现新的安全问题。

在名为BEGONIA的1b/2期试验中，未曾接受前期治疗、患有无法切除、局部晚期或转移性TNBC的患者接受datopotamab联用度伐利尤单抗的组合方案可达到73.6%的ORR。53位可评估的患者中，有4位达成CR，35位达成PR，且患者产生缓解与其肿瘤的PD-L1表达量没有关联。此组合疗法在试验中亦展现与过去一致的安全性。

Kymera Therapeutics公司公布了其用于炎症性疾病的潜在“first-in-class”的IRAK4降解剂KT-474的早期临床试验的积极结果。基于此，赛诺菲（Sanofi）已承诺将KT-474推进到2期临床试验。KT-474通过与IRAK4结合，能够募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。

此次公布的结果显示，KT-474在血液和活动性皮肤病变中具有强大的IRAK4敲低效果，最多的降解超过90%。在离体细胞因子刺激测定中，KT-474显示出对多种疾病相关细胞因子的广泛和深度抑制，在化脓性汗腺炎患者中的抑制率为84%，在特应性皮炎患者中的抑制率高达98%。在给药4周后，大多数患者得到了实质性的缓解。安全性方面，KT-474总体上是安全的，耐受性良好，没有严重的不良事件，没有药物相关感染，也没有因不良事件而中断或停药。

Passage Bio公司公布了其针对GM1神经节苷脂贮积症的基因疗法PBGM01早期临床试验的积极中期结果。GM1神经节苷脂贮积症是一种罕见的单基因溶酶体贮积症，是由编码溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）的GLB1基因突变所引起的。PBGM01利用了新一代载体AAVhu68的病毒衣壳，经小脑延髓池注射给药，将编码β-gal的功能性GLB1基因输送到大脑和外周组织。通过增加β-gal的活性，PBGM01有望减少毒性GM1神经节苷脂的积累、逆转神经元的毒性，从而恢复其发育潜力。

最新的数据显示，这种基因疗法可以显著改善婴儿期GM1神经节苷脂贮积症患者的疾病相关标志物水平和临床表现，并且具有良好的安全性。在该研究中，给药后患者脑脊液β-Gal活性出现剂量依赖性增加，接受高剂量治疗的患者的酶活性增加远高于基线值。此外，BGM01的给药也会导致脑脊液中GM1神经节苷脂水平呈现剂量依赖性下降。

Avidity Biosciences公司公布了其用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者的在研抗体偶联寡核苷酸（Antibody Oligonucleotide Conjugates，AOCs）药物AOC 1001在1/2期临床试验中的积极结果。AOC 1001是通过Avidity的AOC平台所生产，由其专有的靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）单克隆抗体与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联所构成。此次公布的结果显示，该siRNA靶向疗法可有效递送至所有病患的骨骼肌，并造成平均45%的致病DMPK mRNA水平下降。此前，美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）皆授予了AOC 1001孤儿药资格，FDA还授予此疗法快速通道资格。

QRL-201是一种潜在“first-in-class”的寡核苷酸候选疗法，旨在恢复肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中对神经修复和轴突稳定性很重要的蛋白STATHMIN-2（STMN2）的表达，这种蛋白的表达几乎在所有ALS患者中都显著降低。该疗法在ALS患者中展开的1期多剂量递增研究将于2023年在加拿大率先启动，其他国家也将跟进。新闻稿指出，这将是首个评估在ALS患者中恢复STMN2蛋白表达的研究。

VX-522是Vertex公司与Moderna公司合作开发的吸入式mRNA疗法，旨在治疗导致囊性纤维化（CF）肺病的根本原因，为全球约5000名无法从囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂中获益的CF患者提供治疗选择。该mRNA疗法把全长CFTR mRNA封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，通过吸入的方式输送到肺部。一旦递送到气道中的靶细胞，mRNA就能够产生功能性的CFTR蛋白。CFTR蛋白在数量和功能上的改善可以为CF患者带来变革性的益处。

Jounce Therapeutics公司公布了其3款单克隆抗体候选药物的两项1期临床试验的数据。JTX-8064是一种白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2/ILT4)）受体拮抗剂。Vopratelimab是一种可诱导的T细胞共刺激因子（ICOS）的激动剂。Pimivalimab是一种PD-1抑制剂。

在评估使用JTX-8064单药和联合pimivalimab用于晚期实体肿瘤患者的INNATE试验中，单用JTX-8064使7例（35%）患者达到了SD，其中2例实现了持久的SD（阑尾癌 8.3个月，卵巢癌12.2个月）。联合疗法组中，1例PD-1抑制剂耐药的胆管癌患者已获得了6.2个月确认的PR，3例（33%）患者获得了SD，其中1例非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得了持久的SD（6个月）。

在评估使用pimivalimab单药和联合vopratelimab用于NSCLC患者的二线治疗的SELECT试验中，所有患者均未接受过免疫疗法。低剂量vopratelimab与pimivalimab联合使用与单独使用pimivalimab相比在ORR（40% v.s. 27.8%）及6个月的无进展生存率（80% v.s.36%）方面均有更好的表现。

Immunocore Holdings公司公布了其靶向MAGE-A4的双特异性T细胞衔接蛋白（engager）在针对卵巢癌患者的1期临床试验中的扩展数据。结果显示，17例可评估的MAGE-A4阳性患者中，1例患者获得了持久的PR，持续时间为12.7个月，6例患者为SD，其中1例在数据截止后转变为了未确认的PR。在超过一半（12/22）的ctDNA可评估的患者（包括MAGE-A4低表达或不表达的患者）中观察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。

RAPT Therapeutics公司公布了其小分子CCR4拮抗剂FLX475作为单一疗法或与PD-1抑制剂pembrolizumab 联合治疗晚期癌症患者的1/2期临床试验的数据。结果显示，在未接受过免疫检查点抑制剂的NSCLC患者中，确认的ORR为31%（4/13），其中2例患者持续缓解超过一年。在6例接受FLX475单一疗法治疗的爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性NK/T细胞淋巴瘤患者中，有4例患者出现缓解，其中2例为持久的代谢学完全缓解（CMR），1例为确认的CMR和1例未确认的部分代谢缓解。FLX475的安全性良好，与之前在健康受试者中观察到的一致，并且与FLX475或pembrolizumab单药治疗相比，没有证据表明联合治疗中不良事件的严重程度或发生频率增加。

Treadwell Therapeutics公司公布了其潜在“best-in-class”的小分子TTK抑制剂CFI-402257用于HER2-乳腺癌患者的1期临床试验的新数据。结果显示，在此前已接受过多线治疗的患者中，CFI-402257单药治疗患者组的ORR为6%（4/66），CFI-402257联合氟维司群治疗ER+/HER2-乳腺癌患者组的总缓解率为10%（2/20）。单药治疗组和联合治疗组的临床获益率（即CR+PR+SD6个月）分别为12%和25%。CFI-402257的耐受性良好，主要的药物相关毒性为可控的剂量依赖性中性粒细胞减少症。

Exelixis公布了其小分子CDK7抑制剂XL102在晚期实体肿瘤患者中的1期临床试验初步数据。截至2022年9月7日的数据，26例患者接受了治疗。1例乳腺癌患者和1例脂肪肉瘤患者达到SD。XL102在评估的剂量水平下耐受性良好。

ERAS-3490是一种具有高中枢神经系统（CNS）渗透性的口服小分子KRAS G12C蛋白抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的实体肿瘤，包括NSCLC。临床前研究显示，ERAS-3490在多种KRAS G12C突变模型（包括NSCLC CNS转移的非临床模型）中展现出了强大的抗肿瘤活性和剂量依赖性的生存获益。

FB849是一种小分子造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂。研究表明，HPK1是免疫细胞活化的负调节因子，抑制HPK1可激活T细胞、B细胞和树突状细胞。FB849旨在通过高选择性地抑制HPK1，利用免疫系统中的多种成分，同时避免干扰基本的免疫功能，以治疗晚期实体肿瘤。

Icosavax公司公布了其用于预防老年人呼吸道合胞病毒（RSV）感染的候选疫苗IVX-121的早期临床试验的新数据。结果显示，IVX-121在接种后的第六个月时显示出持续的免疫反应——接种后第180天时，老年人中对RSV-A的抗体几何平均滴度（GMT）维持在接种后第28天时的GMT的64%-98%。此外，IVX-121在为期六个月的随访中继续保持着良好的耐受性，没有观察到安全问题。

EBTATE是新一代的肽受体放射治疗药物，可选择性地与神经内分泌瘤和其他肿瘤上的生长抑素受体2（SSTR2）结合，然后利用放射性核素杀死这些肿瘤。该候选药物能够通过与血清白蛋白的结合延长其在体内的停留时间，相比于现行的护理标准，放射性药物的剂量更低、给药频率更少，且造成肾损伤的风险更低。在Hürthle细胞甲状腺癌中，SSTR2的表达特别高，且目前缺乏有效的治疗选择。EBTATE将在转移性放射性碘无反应的Hürthle细胞甲状腺癌成年患者中开展1/2期临床试验。

Alto Neuroscience公司公布了其靶向环磷酸腺苷（cAMP）信号通路的创新药物组合在1期人类大脑机制研究中获得积极结果。cAMP信号通路在精神健康疾病中是驱动认知、记忆和情绪的关键因子。该公司的ALTO-103和ALTO-104创新组合疗法，在与患者应答相关的指标上，与安慰剂相比表现出显著药效学效应，支持进一步在患者中进行评估。

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