乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，每年新发乳腺癌患者中，约3%~10%为晚期乳腺癌，早期患者中，积极治疗后仍有30%左右的患者可发展为晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%。晚期乳腺癌患者在治疗选择和疗效方面均不同于乳腺癌其他阶段，晚期乳腺癌主要以化疗、内分泌及靶向治疗为主。但经多线治疗后的乳腺癌患者容易对药物产生耐药，此时面临着少药甚至无药的处境，特别是三阴性晚期乳腺癌患者目前仍缺乏特异性分子生物治疗靶点，治疗选择有限。
血管生成在肿瘤生长和乳腺癌转移扩散中发挥关键作用，这与血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性生长因子受体β的表达与较差的预后相关研究结果一致。目前，抗血管生成药物主要包括：(1)靶向VEGF或血管内皮生长因子受体(VEGFR)的生物大分子药物，如贝伐珠单抗、雷莫卢单抗等；(2)小分子VEGFR酪氨酸抑制剂(TKIs)，如索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼、安罗替尼等。多靶点TKIs能够渗透细胞膜，并靶向肿瘤细胞和(或)周围内皮和血管激酶受体的特定部位，从而阻断细胞增殖信号传导途径。与大分子单克隆抗体药物注射剂比较，小分子TKIs可制成口服制剂，服用方便，能穿过细胞膜作用于细胞内靶点，组织渗透性更好，能部分通过血脑屏障。近年来，许多小分子TKIs药物治疗乳腺癌的临床探索给患者带来疗效获益，提示小分子TKIs抗血管生成药物治疗乳腺癌具有可行性。
在乳腺癌领域，目前已经有部分国内外上市的VEGFR-TKI类抗血管生成药物开展了相关研究，包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、阿帕替尼和安罗替尼，药物说明书批准的适应证见表3。本共识将相关试验产生的临床获益作为相关药物超说明说书用药推荐的依据。
1. 共识意见：
抗血管生成药物安罗替尼、培唑帕尼和阿帕替尼可单药用于HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗，具有抗肿瘤活性和临床应用潜力。药物推荐剂量：安罗替尼8~12 mg/d，培唑帕尼800 mg/d，阿帕替尼500 mg/d。
目前有安罗替尼、培唑帕尼、阿帕替尼、舒尼替尼等VEGFR-TKI类抗血管生成单药用于治疗乳腺癌，其中安罗替尼、培唑帕尼、阿帕替尼展现出较好的抗肿瘤活性，但还需要进一步研究予以验证(表4)。
2. 共识意见：
抗血管生成药物安罗替尼、舒尼替尼、阿昔替尼和阿帕替尼联合化疗用于复发或转移性HER-2阴性晚期乳腺癌，已初步展现疗效，但还有待进一步探索。索拉非尼联合化疗的疗效尚不一致，需要谨慎使用。药物推荐剂量：安罗替尼8~12 mg/d，索拉非尼400~600 mg/d，舒尼替尼37.5 mg/d，阿昔替尼10 mg/d，阿帕替尼425~500 mg/d。联合化疗使用时建议适当降低抗血管生成药物的剂量。
目前，索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、阿帕替尼、安罗替尼等VEGFR-TKI类抗血管生成药物联合化疗方案用于治疗乳腺癌，其疗效还有待进一步探索。VEGFR-TKI类抗血管生成单药联合化疗方案用于治疗乳腺癌的详细研究及结果见表5。
3. 共识意见：
抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂用于晚期三阴性乳腺癌治疗，初步展现出抗肿瘤潜力，可鼓励患者参加经严格设计的临床试验。
4. 共识意见：
抗血管生成药物用于乳腺癌治疗，不良反应多为高血压、手足综合征、胃肠道反应、疲劳乏力、黏膜炎、口腔炎、转氨酶升高、蛋白尿，在抗血管生成药物使用过程中需严密监测。
VEGFR-TKI类抗血管生成类药物用于乳腺癌治疗的临床试验中，出现3级及以上治疗相关的不良反应主要包括高血压、手足综合征、蛋白尿、血液淋巴系统疾病、转氨酶升高、胃肠道反应、黏膜炎、口腔炎和疲劳乏力，详见表6。
5. 不良反应处理建议：
VEGFR-TKI类抗血管生成药物不良反应与说明书基本一致，相关不良反应症状在剂量减少或停药后均得到控制，安全性良好。
5.1 高血压
处理措施：用药期间常规监测血压，并在专科医师的指导下进行标准降压治疗。
5.2 手足综合征
处理措施：(1)应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；(2)局部使用含尿素和糖皮质激素成分的乳液或润滑剂；(3)发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科医师指导下使用。
5.3 蛋白尿
处理措施：(1)治疗期间进行基线和定期尿常规检查，根据临床指征进行24 h尿蛋白后续测定；(2)在专科医师的指导下进行对症治疗。
5.4 转氨酶升高
处理措施：(1)出现转氨酶升高的肝损伤症状，在治疗开始前、每个治疗周期以及临床需要时应监测肝功能；(2)当患者发生3~4级转氨酶升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；(3)可适当增加保肝药.
5.5 胃肠道反应
处理措施：支持性护理及治疗
5.6 疲劳乏力
处理措施：持续医学观察
6.超说明书用药使用条件：
临床研究数据表明，抗血管生成药物用于乳腺癌患者的不良反应可控，安全性良好。但特殊人群使用抗血管生成药物时建议慎重评估风险，谨慎用药。特殊人群包括：
(1)有临床重度心血管疾病的患者；
(2)乳腺癌胸壁切口破溃或出血的患者；
(3)活动性消化性溃疡、胃肠穿孔、肠梗阻、消化道瘘患者；
(4)药物不可控制的高血压、3~4级心功能不全、重度肝肾功能不全的患者；
(5)伴有酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期的糖尿病患者；
(6)1个月内进行过大手术的患者；
(7)妊娠期及哺乳期女性患者；
(8)对药物成分或辅料过敏的患者。
引用本文: 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6) : 523-530. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220310-00168.
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