子宫内膜异位症是一种常见的、雌激素依赖性的妇科疾病。与恶性肿瘤有许多相似之处，如有转移倾向、侵袭性、雌激素依赖性生长并有复发机会。推测子宫内膜异位症增加了卵巢癌和子宫内膜癌发生子宫内膜样亚型的风险，因为这三种疾病都有一个共同的发病分子机制，如雌激素依赖和COX2、前列腺素、细胞因子和趋化因子的过量生产。
根据以往的各种报道，DNA甲基化在子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜样子宫内膜癌的发病机制中起着重要作用。但是，对于这三种疾病共同的分子发病机制中涉及的各种基因的启动子甲基化，目前还缺乏足够的研究。
近日，一篇标题为：Promoter methylation status of key genes and its implications in the pathogenesis of endometriosis, endometrioid carcinoma of ovary and endometrioid endometrial cancer发表，研究旨在检测子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜样癌发病过程中常见关键过程的调控基因的甲基化状态，有助于揭示这些不同相关疾病的共同潜在通路，并提供更好的干预和治疗方式。
共有40名受试者被纳入研究。I组包括子宫内膜异位症患者(n=10)，II组包括卵巢子宫内膜样癌患者(n=10)，III组包括子宫内膜样癌患者(n=10)。
COX2、VEGF、HIF1A、TNF、MYC和TP53基因启动子甲基化状态
COX2、VEGF、TNF和HIF1A基因启动子甲基化频率在子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜癌中显著降低。而各MYC和TP53基因启动子甲基化频率与对照组相比无统计学差异。
COX2、VEGF、HIF1A、TNF、MYC和TP53基因mRNA水平
所有患病研究对象MYC基因mRNA水平均显著升高(P<0.001)。然而，子宫内膜异位症和子宫内膜样癌研究对象的TP53基因mRNA水平较对照组显著降低(P<0.001)，子宫内膜癌研究对象的TP53基因mRNA水平较对照组显著升高(P<0.001)。此外，在之前的报道中发现，与对照组相比，子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜癌中COX2、VEGF、TNF和HIF1A基因的mRNA水平显著升高(P<0.001)。
启动子甲基化对研究基因转录表达的影响
对于MYC基因，对照组和患病组的启动子甲基化频率未观察到明显变化，但与对照组相比，所有患病研究组的未甲基化组织样本中MYC基因的mRNA水平均显著升高。
然而，甲基化和非甲基化样本的TP53基因mRNA水平在每个研究组之间没有观察到显著差异。卵巢子宫内膜样癌未甲基化组织样本中COX2 mRNA水平显著升高(P<0.05)。
同样，在子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜样癌的未甲基化组织样本中，VEGF mRNA水平显著升高(P<0.05)。
此外，在卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜癌研究对象的未甲基化组织样本中，HIF1A基因的转录表达明显高于各自患病研究对象的甲基化组织样本(P<0.05)。
研究中发现在三种疾病中，促炎基因和促血管生成基因启动子区域的低甲基化导致它们的基因表达增强。在本研究中，COX2基因启动子区域均发现低甲基化，即子宫内膜异位症(20%)、子宫内膜样癌(30%)和子宫内膜样癌(30%)与对照组(80%)相比(P<0.05)。
本研究的观察结果进一步证实了子宫内膜异位症中COX2水平的升高与该基因启动子内NFIL-6位点(白细胞介素-6核因子)DNA低甲基化之间的关系。在卵巢癌中，文献未发现COX2基因启动子甲基化状态的研究。该研究是第一个报告卵巢子宫内膜样癌启动子甲基化频率较对照组降低的研究(P<0.05)。此外，与子宫内膜样癌的甲基化样本相比，未甲基化样本中COX2基因的mRNA水平显著升高(P<0.05)，这表明COX2启动子低甲基化可能是这些研究对象子宫内膜异位症中COX2基因过表达的原因。因此，本研究结果为COX2基因启动子低甲基化是其在子宫内膜异位症及相关卵巢癌和子宫内膜癌发病机制中转录水平升高的主要原因之一提供了重要线索。
与对照组相比，三种患病研究对象MYC基因mRNA水平均显著升高(P<0.001)，卵巢子宫内膜异位症和子宫内膜样癌研究对象TP53基因mRNA水平显著降低(P<0.001)，子宫内膜样子宫内膜癌研究对象TP53基因mRNA水平显著升高(P<0.001)。因此，在所有这三种相关疾病中，启动子上的DNA甲基化对MYC和TP53基因调控的影响较小。
启动子区DNA甲基化水平异常等表观遗传变化在COX2、VEGF、TNF、HIF1A等基因调控子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜样癌和子宫内膜样子宫内膜癌发病的关键过程中起着至关重要的作用。连接子宫内膜异位症与卵巢/子宫内膜样癌的基因组改变的连续体需要进行全面的探索。同样，人类表观基因组与疾病联盟(AHEAD)项目和国际人类表观基因组联盟(IHEC)的建议也是如此。
总之，评估患者的全基因组甲基化可能有助于创建大量数据集，这些数据集可能促进早期疾病预后，并最终有助于破译更好的治疗方式。
参考文献：
DOI：10.4103/JCRT.JCRT_1704_20
作者：甲基化 叶子，转载请联系授权。