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骨质疏松症（OP）是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低、骨组织微结构损坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。
骨质疏松性骨折带来的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一，数据显示，老年患者发生髋部骨折后1年之内，20%患者会死于各种并发症，约50%患者致残，生活质量明显下降。
OP的治疗强调综合性方案，包括药物及营养治疗等，有效的药物治疗必不可少。
双膦酸盐——临床应用最为广泛的抗骨质疏松症药物
双膦酸盐是国内外多部指南推荐的一线抗OP药物，为焦膦酸盐的稳定类似物，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，其特征为含有P-C-P基团。
双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面保留长达数月至数年，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，降低骨转换，增加骨密度。研究证实，双膦酸盐可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。
图1 抗骨质疏松药物的作用机制示意图
按照发展历史和结构，双膦酸盐可分为三代：
➤第一代：不含氮双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、替鲁膦酸钠；
➤第二代：含氮双膦酸盐，如帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠；
➤第三代：具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠。
三代双膦酸盐获批适应证有所不同
目前临床应用的双膦酸盐类药物有三代产品，于我国获批的适应证分为别：
表1 常用双膦酸盐药物适应证
双膦酸盐的规范使用，应注意以下细节
临床上常用的双膦酸盐类药物主要分为口服给药双膦酸盐和静脉给药双膦酸盐，其用法用量有所不同。
表2 常用双膦酸盐的用法用量
应教育患者正确使用药物，患者监护内容包括以下内容：
➤口服双膦酸盐类药物，应在清晨空腹时，用一满杯白水（约200ml左右）送服药物。
➤口服双膦酸盐类药物需完整吞服，不要咀嚼或吮吸药片，以免引起口腔溃疡。
➤用药后至少半小时内不要进食、喝饮料（包括矿泉水）或服用其他药物。
➤口服双膦酸盐类药物对食管有刺激，服药时躺卧会增加这种刺激。不要在睡觉时或起床前服药，并且用药后至少半小时内和当天首次进食前也不能躺卧。
➤如果一周只需用药 1 次，需在每周固定的一天晨起时服用。如果漏服，可在想起后的第 2 天早晨服药，之后按正常计划服药，不能一天服用 2 次。
➤双膦酸盐类注射剂使用后可能会出现一过性流感样症状，不要担心，用药前可进行适当的补水，如 3 天内不能缓解，可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。
➤在使用双膦酸盐类药物期间需要注意保持口腔卫生，牙科手术（如拔牙、种植牙）、口腔卫生差、假牙不合或牙齿疾病是出现颌骨坏死的风险因素。用药期间注意保持口腔卫生，如出现牙齿松动、疼痛或肿胀等需及时告知医生。进行牙科手术前应先告知医生正在服用该药。
➤为了解药物疗效，需要定期检查骨密度、血清钙、骨化二醇、骨转换生化标志物等。治疗开始后 1 ~ 2 年内监测 1 次骨密度，随后每 2 年监测 1 次；用于糖皮质激素引起的骨质疏松时，在治疗开始时和治疗期间第 6、12 个月监测骨密度。
双膦酸盐相关不良反应及处置办法
1.胃肠道不良反应
口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。若存在肠吸收不良，可能影响药物吸收。
2.一过性“流感样”症状
首次口服或静脉输注发生较多，可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3天内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。
3.肾脏毒性
进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，特别是静脉输注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35mL/min患者禁用。尽可能使患者水化，静脉唑来膦酸的时间应不少于15分钟，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2小时。
4.下颌骨坏死
➤罕见。
➤绝大多数（超过90%）发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。
➤对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。
➤在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。
➤对高风险患者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月后，再实施口腔手术术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。
5.非典型股骨骨折（AFF）
AFF指的是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨踝上之间的骨折，AFF可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。对于长期使用双膦酸盐患者（3年以上），一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在AFF，MRI或核素骨扫描均有助于AFF的确诊。注意药物假期，一旦发生AFF，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。
表3 常用双膦酸盐药物不良反应及注意
参考资料：
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