阿兹夫定等治疗艾滋病药物为何也能治疗新冠感染

什么是病毒
为了回答这个问题我们首先得科普下什么是病毒,从医学的角度看:病毒一种个体微小、结构简单,只含有一种核酸,必须在活细胞内寄生并以复制的方式增殖的非细胞型生物。从核酸角度也就是结构角度来分类,这一类生物可以分为四大类:单链RNA病毒、双链RNA病毒、单链DNA病毒、双链DNA病毒。
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用一个很形象的例子来概括:把我们的细胞比作一个装配车间,病毒就是外来图纸,外来的图纸需要利用车间里面的原材料和设备来实现生产和复制。
核酸大家都很熟,天天做核酸,这里所说的核酸就是指基因链条DNA和RNA的统称,新冠核酸检测就是检测我们咽喉处是否有病毒的基因链条。
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抗病毒药物能起作用,无非就是干扰病毒的正常复制。
生物体生长、发育、繁衍的基本规律中心法则
说起病毒如何复制的这里不得不提生物化学里面的中心法则。
中心法则是指:是指遗传信息从DNA传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质,即完成遗传信息的转录和翻译的过程。
从DNA传递给DNA,即完成DNA的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。
某些病毒可以实现RNA自我复制(如新冠病毒),某些病毒中能以RNA为模板逆转录成DNA的过程(HIV病毒)这些是对中心法则的补充。
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根据中心法则理论,DNA会转录成RNA,RNA进一步制造出蛋白质。“从RNA到DNA”这种逆转录过程,通常不会发生,但存在于艾滋病毒这类含有逆转录酶的RNA病毒。
新冠病毒是一种正链RNA病毒,新冠病毒并非逆转录病毒,它的基因组并不能表达逆转录酶。
如果新冠病毒能够表达出逆转录酶,这件事将变得非常可怕,新冠病人的复阳将变得没完没了。原因是RNA病毒逆转录成DNA后很可能这些带有病毒遗传信息的DNA会整合到人类的基因当中。我们体内约有8%的DNA是由古代病毒的残余组成。
与其他乙型冠状病毒(非典及中东呼吸综合征相关冠状病毒)一样,新冠病毒利用RNA依赖的RNA聚合酶,复制其基因组RNA及转录亚基因组。
艾滋病HIV病毒在人体内的复制过程经历吸附融合、逆转录、整合、转录翻译、装配释放等步骤,理论上通过药物干扰任何一个过程都能减缓病毒的复制,甚至能治愈病毒感染。
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艾滋病曾是一种“不治之症”病毒逆转录的特殊性使得病毒能逆转录成DNA藏匿于细胞中,成功的伪装而躲过免疫系统的监视,单链RNA病毒的易变异性,目前尚无有效的疫苗能够抵抗艾滋病毒的感染。
鸡尾酒疗法
1996年,美籍华裔科学家何大一通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病,该疗法可以最大限度地抑制病毒的复制,减缓耐药的发生,从而使病情得到有效控制,这种方法如同调酒师调出的鸡尾酒一样,所以被称之为鸡尾酒疗法。
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“鸡尾酒疗法”的应用药物
目前治疗艾滋病的药物主要以五类药物为主:
核苷酸类逆转录酶抑制剂:替诺福韦(TDF),齐多夫定(AZT),拉米夫定(3TC),
非核苷类反转录酶抑制剂:依非韦伦(EFV)、奈韦拉平(NVP)、依曲韦林(ETR)
蛋白酶抑制剂:洛匹那韦+利托那韦(LPV/r,克力芝)、阿扎那韦(ATV)
整合酶抑制剂:多替拉韦(DTG)、拉替拉韦(RAL)
融合抑制剂:恩福韦肽(T-20)
我们注意到其中蛋白酶抑制剂就有被用作抗新冠特效药(洛匹那韦+利托那韦)
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洛匹那韦(lopinavir),属于蛋白酶抑制剂的一种,主要通过和病毒蛋白酶结合抑制蛋白酶功能,如此,病毒复制过程产生的 Gag-Pol 聚蛋白就不能顺利裂解,产生的病毒颗粒则是不成熟且无传染性的。
洛匹那韦单独服用的生物利用度差,如果和另一种蛋白酶抑制剂——利托那韦联用,由于利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢,则可以增加洛匹那韦的血药浓度,从而提高抗病毒治疗效果。洛匹那韦和利托那韦构成的合剂就是克力芝,2000 年被美国 FDA 批准上市用于艾滋病的抗病毒治疗。
新冠抗病毒药物
最近大火的抗病毒神药Paxlovid其抗病毒原理与克力芝类似。由美国的药物公司辉瑞公司研制研制,是(奈玛特韦片+利托那韦)的组合包装。其中,奈玛特韦是主要起抗病毒作用的成分,是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro的拟肽类抑制剂,抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其无法处理多蛋白前体,从而阻止病毒复制;利托那韦则是抑制 CYP3A 介导的奈玛特韦代谢,从而升高奈玛特韦血药浓度,起到抗病毒的作用。
国内目前获批上市的抗新冠病毒药物阿兹夫定片,实际上也是老药新用,这个药物最早是作为抗艾滋病药物而诞生的。
阿兹夫定发明人,郑州大学党委副书记、副校长常俊标教授在河南省科协第九次常委会议上针对阿兹夫定的研发作了专题报告。阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用,新冠病毒虽然跟艾滋病病毒不是一类的,但也属于RNA作为遗传物质的病毒。
阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物,能特异性作用于新冠病毒RdRp,从而抑制病毒复制,其药物靶向性强且长效。“如果把RNA病毒复制比作‘盖房子’,核苷(酸)是原材料。
阿兹夫定就是一种‘劣质’原材料,可以诱骗RNA病毒用来‘盖房子’,劣质原材料盖起来的房子会倒塌,这样也就使得RNA病毒无法复制。”常俊标在现场形象地描述了阿兹夫定的原理。
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抗病毒药物的诞生是人类与病毒长期抗争的结果,很多抗艾滋病的老药物用在新冠病毒上就成了新药物,病毒的复制、传播无法逃脱地球上生物生存繁衍的基本法则。只要是有规律,使用基本法则人类终究有办法将其消灭,新冠病毒还在继续生长变异但是人类已经想出了对抗它的办法,研制出了抗病毒药物和疫苗。相信在不久的将来艾滋病等严重威胁人类健康的病毒也将被攻破。
本文旨在科普,不代表任何观点。