回归“乙类乙管”后，新冠防控进入新的阶段。随着国内确诊病例数的攀升，口服小分子抗病毒药物的需求也在增加。目前，国内获批的小分子药物主要有辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、真实生物的阿兹夫定；此外，君实生物的VV116已经报道相关3期临床研究。
1.Paxlovid
药物机制
Paxlovid是奈玛特韦和利托那韦的复方制剂，前者是3CL蛋白酶抑制剂，后者是HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）抑制剂。
适用人群
Paxlovid已经在2022年2月在国内获批上市，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （试行第九版）》一线推荐Paxlovid用于治疗发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人患者。
高危因素指：
循证医学证据
2/3期、双盲、随机、对照EPIC-HR试验，2021年7月16日至12月9日期间（当时的主流毒株是Delta）纳入2246例5天内确诊的、有症状的、未接种疫苗的、未住院的、具有进展为严重疾病高风险的成人COVID-19患者，随机接受Paxlovid（每12小时用药，共5天）或安慰剂，主要终点是28天住院和死亡，结果显示发病3天内用药，Paxlovid可相较于安慰剂降低88.9%的住院和死亡相对风险。
香港的真实世界研究提示，Molnupiravir组的全因死亡率为17.9/10万，死亡风险相比对照组降低24%；而Paxlovid治疗组为4.2/10万，死亡风险降低66%。
此外，Paxlovid针对已接种疫苗人群的EPIC-SP研究、用于暴露后预防的EPIC-PEP研究未达到主要研究终点。
需注意以下问题：
一、Paxlovid的适用人群很窄，EPIC-HR研究主要针对的是高危人群、发病5天内、未接种过新冠疫苗的人群，超过5天用药意义不大。
二、Paxlovid对已经接种疫苗的人群并无治疗获益，EPIC-SR研究并未显示Paxlovid可以降低已接种疫苗人群的死亡和住院风险。
三、肝肾功能不全的患者，需要调整Paxlovid剂量。
四、Paxlovid有10大类用药禁忌，可与35类药物会产生相互作用。
五、小分子抗病毒治疗后“复阳”“反弹”现象。大多数小分子抗病毒药物发挥的是抑制病毒的作用，而不是杀灭病毒的作用，这种现象也可能促使对抗病毒疗法产生耐药性。
六、随着病毒不断变异，Paxlovid对新型毒株的作用是否发生变化仍不得而知。
Paxlovid中的利托那韦成分是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）抑制剂。因此，不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。
高度依赖CYP3A代谢清除的药物有：哌替啶、胺碘酮、秋水仙碱、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非 、三唑仑、咪达唑仑等。Paxlovid与这些药物合用时可能导致这些药物浓度升高，发生严重的药物不良反应。
CYP3A强诱导剂包括：阿帕鲁胺、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）等。
Paxlovid有十大类禁忌药物：
α1-肾上腺素能受体拮抗剂：阿夫唑嗪。
镇痛药：哌替啶（杜冷丁）、吡罗昔康、普洛帕吩。
抗心绞痛药：雷诺拉嗪。
抗心律不齐药：胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁。
抗痛风：秋水仙碱。
抗精神病药：卢拉西酮、哌莫嗪、氯氮平。
麦角衍生物：二氢麦角胺、麦角胺、甲基麦角新碱。
HMG-CoA 还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀。
PDE5 抑制剂：西地那非（伟哥）。
镇定/安眠药：三唑仑、口服咪达唑仑。
用药小提示
抗病毒口服药每盒有5片泡壳卡，左边白色为白天用、暗色为晚上服用，打开之后有两个不同颜色药锭，两颗粉红色药锭为奈玛特韦150 mg、白色药锭则是利托那韦100 mg，一次吃两颗粉红色加上白色一颗，五天就可以完成疗程。
如果发生漏服，且漏服不超过8小时，则可以赶快补吃；如果漏服时间超过8小时，则应按照常规服用下一剂。Paxlovid需要整颗吞服，不能咀嚼、分开、压碎。
2.Molnupiravir
药物机制
Molnupiravir是靶向于RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）的核苷类似物。
适应症
12月29日，国家药监局附条件批准默沙东新冠病毒治疗药物Molnupiravir（莫诺拉韦胶囊）的进口注册。
用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病、严重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活动性癌症等重症高风险因素的患者。
循证医学证据
发表于NEJM的随机、安慰剂对照、双盲、多中心、3期MOVe-OUT试验，入组1433例轻度至中度COVID-19的非住院成年患者。结果显示，molnupiravir将住院或死亡风险从安慰剂组的9.7%降低到molnupiravir组的6.8%，绝对风险降低了3.0%和相对风险降低30%。
香港的真实世界研究提示，Molnupiravir组的全因死亡率为17.9/10万，死亡风险相比对照组降低24%；而Paxlovid治疗组为4.2/10万，死亡风险降低66%。
近期发表于《柳叶刀》的研究同样显示，Molnupiravir用于已接种疫苗人群，不能降低住院和死亡风险。
用药注意事项
Molnupiravir在安全性上最大的争议，并非腹泻、恶心、头晕等常见的药物不良事件，而是其靶向于RdRp，可诱导病毒的RNA进行错误复制，导致人体细胞的突变风险。
由于胎儿和未成年人体内的大量细胞处于分裂中，所以Molnupiravir应被限制应用于孕妇和哺乳期妇女，可能影响骨和软骨的生长、影响胎儿生长。
3.阿兹夫定
药物机制
阿兹夫定同样属于抑制病毒RdRp的核苷类似物。
适用人群
2022年7月，阿兹夫定在国内获批新冠治疗适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。
空腹整片吞服，每次5mg，每日1次，疗程至多不超过14天。
循证医学证据
阿兹夫定目前尚未在学术期刊上公开关于新冠治疗的研究数据，从IPO申请文件和药物试验登记网站获得的部分信息提示：在俄罗斯开展的314名中症新冠患者研究中，在第7天时，用药组40.43%的患者症状有改善，而安慰剂组只有10.87%，显示了阿兹夫定的疗效。
已经发表在预印本平台research square的两项研究显示，阿兹夫定用于中度患者，可相较于安慰剂组缩短第一次核酸转阴时间（6.24 vs 7.94天，P=0.002）和第二次核酸转阴时间（7.73 vs 8.89天，P=0.028）；用于轻度患者，同样可缩短第一次（5.55 vs 8.27天，P<0.001）和第二次核酸转阴时间（6.70 vs 9.40天，p<0.001）。< />>
用药注意事项
RdRp抑制剂有诱导突变风险，因此不建议在妊娠期和哺乳期使用阿兹夫定。
此外，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。阿兹夫定为P-gp底物及弱效P-gp诱导剂；合用P-gp底物特异性药物（如地高辛、达比加群酯、秋水仙碱）、P-gp抑制剂（如环孢素,伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药、蛋白酶抑制剂利托那韦、决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁等）、P-gp诱导剂（如利福平、圣约翰草提取物）时需要适当调整剂量。
此外，合并HBV感染者使用阿兹夫定过程中需要联用抗病毒力强、耐药率低的药物如恩替卡韦或替诺福韦、丙酚替诺福韦等；而合并HIV感染者，在没有抗HIV之前，不能应用阿兹夫定，否则会诱导HIV病毒发生耐药。
4.VV116
药物机制
VV116同样是作用于RdRp的新型口服核苷类药物，是瑞德西韦的衍生物。
适应人群
国内尚未获批，已在乌兹别克斯坦获得紧急使用授权（EUA）。
循证医学证据
12月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了VV116头对头比较Paxlovid用于治疗高危、轻-中度新冠患者的非劣效3期试验，结果显示在至临床恢复时间方面达到非劣效性（4 vs 5天，HR 1.17；95%CI：1.01～1.35），且VV116的不良事件更少。需注意，由于研究开展时Paxlovid安慰剂片尚未生产，该研究没有采用双盲双模拟设计；此外，由于奥密克戎致病力降低，该研究未采用住院和死亡，而是采用“持续临床恢复的时间”作为主要终点。
既往发表于EMI杂志的研究数据提示，在首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为8.56天，小于对照组的11.13天。有症状的患者中，在本研究的用药时间范围内（首次核酸阳性2-10天）给予VV116，均可以缩短患者的核酸转阴时间。在药物安全性上，使用了VV116的患者中，未观察到严重不良反应。
参考文献
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[2]Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V, Martin-Quiros A, Caraco Y, Williams-Diaz A, Brown ML, Du J, Pedley A, Assaid C, Strizki J, Grobler JA, Shamsuddin HH, Tipping R, Wan H, Paschke A, Butterton JR, Johnson MG, De Anda C, Group MO-OS. 2022. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med 386:509-520
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Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment. N Engl J Med
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[5]https://www.baidu.com/bh/dict/ydyp_16496230117550192765?contentid=ydyp_16496230117550192765&query=+&sf_ref=search&sf_ch=ch_search_5713&from=dicta&isPageHome=1
[6]https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/05/25/2449880/0/en/VV116-Versus-PAXLOVID-Phase-III-Registrational-Trial-for-Early-Treatment-of-Mild-to-Moderate-COVID-19-in-High-Risk-Patients-Reaches-Primary-Endpoint.html#:~:text=In%20comparison%20with%20patients%20in%20the%20PAXLOVID%20arm%2C,ability%20to%20accelerate%20the%20alleviation%20of%20COVID-19%20symptoms.
[7]https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2273657/v1
[8]https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2273694/v1