病例回顾
患儿母亲42 岁妊娠， 38 + 1 周产下男孩。
患儿出生体重为 2.23 kg（-2.38 SDS），身长 44 cm（-2.65 SDS），头围 33.1 cm（-1.01 SDS）。出生时相对大头畸形和喂养困难。5.5 个月体重 4.15 kg（-5 SDS），身高 60 cm（-2.7 SDS），头围 38.5 cm（−3.5 SDS)。2 岁时就诊，体重 8.9 kg（-3.3 SDS），身高 80.3 cm（-1.93 SDS），4.5 岁体重15.8 kg（-0.7 SDS）和身高102.5 cm（-0.7 SDS) 在正常范围内。
面部特征包括三角脸、前额突出、小颌、内眦、耳轮发育不全、人中短和薄唇，第五指斜指，无任何骨骼不对称，NH-CSS为4/6。诊断为拉塞尔-西尔弗综合征。
概述
拉塞尔-西尔弗综合征又称原始侏儒症,发病率只有1/100 000,20 世纪50 年代Silver 和Russell率先报道了此病症。拉塞尔-西尔弗综合征主要特征是产前和产后生长发育迟缓,脸小呈三角形,正面突出,低位耳、头部周长不对称,小指弯曲,身材矮小等;此外,拉塞尔-西尔弗综合征患者在婴儿期和幼儿期晚期骨发育不成熟,伴有低血糖症。
症状
此病有三个临床特征:子宫内出现身材矮小、两侧骨骼不对称以及小指短且内弯。
生长迟缓源自出生前的子宫内生长迟滞(intrauterine growth retardation,IUGR)，出生后也是生长不良(failure to thrive)。典型RSS患者会身材矮小，出生时的体重会比平均值低2个标准差，出生后的体重及身高也会平均值低2个标准差。因骨骼发育不对称，患者可能有头部、躯干与四肢骨骼的左右不对称。其中以四肢最明显。
患者有异常的脸部特征，脸小呈三角形使前额显得突出，或因小脸显得上半部的头比较大，下巴偏小。但头围都在正常范围内。
其他可能发现的状况：
1.在婴儿及幼儿时骨骼发展不成熟，前囱门较晚闭合、蓝巩膜、易出汗，尤其头与上半身；胃食道逆流。肌肉张力较低。男婴可能有隐睾。
2.第二和第三足并指，脊椎异常，荐骨尾骨缺乏。
3.皮肤会有咖啡牛奶斑。
4.禁食过久易低血糖(尤其10个月大至两三岁间更明显)
5.青春期会提早
6.患童可能有发展迟缓(包括运动及认知)及学习障碍，但智能正常。
7.其他:如先天性心脏病、泌尿系统异常(肾脏结构异常、后尿道瓣、尿道下裂。肿瘤(颅咽管瘤、睾丸精细胞瘤、肝癌、和Wilms瘤)。
病因
拉塞尔-西尔弗综合征的病因并不清楚。据报道,7、8、15、17 和18 号染色体会发生删除和易位的异常与病症有关[1]。尽管目前病症的诊断还没有统一标准,其临床诊断是基于上述3种或以上主要特征和一种或多个次要特征(如斜口或骨骼不对称)来判断。大多数有拉塞尔-西尔弗综合征的患者都有正常的核型。
此外,有两名拉塞尔-西尔弗综合征患者已被检测出含有7p11.2-p13 的单亲二倍体,该区域包含GRB10 基因[2]。因此,拉塞尔-西尔弗综合征的遗传特征,特别是生长异常的解释在于来自母方的单亲二倍性的形成,可能存在多个基因的来自母方的单亲二倍体,而不仅仅是生长抑制剂基因(如GRB10)和(或)缺乏家长式表达的生长启动子基因(如MEST)。目前越来越多的研究在找寻更多的拉塞尔-西尔弗综合征的遗传致病基因,将颠覆我们对表现型/基因型关系的认识。
诊断
1.临床诊断
由于 SRS 患者临床表现异质性和不同年龄阶段的突出表现差异，SRS 的临床诊断困难，缺乏公认的 SRS 临床诊断标准。以下 3 种基于临床表现的诊断标准在临床上使用较多。
（1）经典 SRS 诊断标准（Price 诊断标准）：满足以下 5 条中的 3 条及以上。
①出生体重低于平均值两个标准差以下；
②身高处于同年龄、同性别正常儿童生长量表的第 3 百分位以下；
③特征性的颅面畸形；
④躯体不对称；
⑤先天性小指弯曲。
（2）Baaholdi 评分法：
①出生时指标，体重低于第 10 百分位，1 分；身长小于第 10 百分位，1 分；头颅相对偏大，1 分。
②生后生长状况，无追赶性生长，身高小于第 3 百分位，1 分；正常头围，枕额径在第 3～97 百分位，1 分；认知发育正常，1 分。
③不对称，面部／躯干／四肢，3 分。
④面部特征，三角形脸，1 分；高前额／方颅，1 分；其他如小下颌、薄嘴唇、口角下垂、前囟闭合晚，1分。
⑤其他特征，小指内侧弯曲，1 分；生殖器异常（如隐睾、尿道下裂），1分；其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，牛奶咖啡斑，1 分。
按 5 大类特征出现频率计分（最高积分 15 分），≥8 分诊断为 SRS。
（3）Netchine-Harbison 临床评分系统（Netchine-Harbison clinical scoringsystem，NH-CSS）：2015 年由 Azzi 等提出的 NH-CSS 是唯一采用前瞻性数据得出的诊断标准，目前临床采纳最多的 SRS 临床标准（表 107-1）。符合下列 6 条中的 4 条及以上者，应考虑临床诊断 SRS，如果分子诊断试验阴性，除外了常见的鉴别诊断，在 4 条中必须包括前额突出和相对大头颅，才能考虑诊断 SRS。
引自: Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et al. Diagnosis and management ofSilver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nature reviewendocrinology,2017,13:105.
2.分子诊断
疑诊 SRS 患者应进行分子遗传诊断实验，根据已知的遗传缺陷类型，应进行染色体 11p15 的 DNA 甲基化和第 7 号染色体母源单亲二倍体的监测，如为阴性可考虑进行拷贝数变异的检测（copy number variants，CNVs）、14q32的 DNA 甲基化、16 和 20 号染色体的母源单亲二倍体以及 CDKN1C 和 IGF2 突变等少见导致 SRS 的遗传缺陷。
治疗
SRS 患者因受累的器官和功能障碍广泛需尽早接受内分泌、消化、营养、骨科、神经内科、语言和精神治疗师等多学科团队的专业随访和干预以期改善患者的生活质量。
1.早期喂养和营养支持 早期筛查胃食道反流、胃排空延迟和便秘等胃肠道功能障碍并给予适当的干预治疗，给予营养支持治疗预防低血糖，但也要避免过度营养补充追赶生长带来的代谢相关并发症。疾病状态时患儿更易发生低血糖，注意早期识别和干预。
2.rhGH 治疗 骨龄和青春发育监测：rhGH 治疗常在营养缺陷纠正后启动，有益于改善体成份比例、精神运动发育、食欲，降低低血糖风险和提高生长速度。大多数患者在 2～4 岁启动 rhGH 治疗；起始剂量约为 35μg/（kg·d），使用追赶生长的最低剂量；当 6 个月内身高＜2cm 并且骨龄＞14 岁（女性患者）或＞16
岁（男性患者）时，终止治疗；治疗期间监测 IGF-1 和 IGFBP-3 的水平。青春发育提前的 SRS 患者可以给予促性腺激素释放激素类似物的治疗，同时也要随访发现部分发育迟缓和生殖功能异常患儿。
3.长期的代谢并发症的监测 SRS 患者过度喂养和体重过度增长易导致代谢相关并发症，如胰岛素抵抗以及过早的青春发育，建议监测 SRS 患者的胰岛素和血糖水平，特别是 rhGH 治疗阶段。成人阶段也要保持科学的营养和运动习惯以降低相关代谢并发症的风险。
4.神经认知功能 SRS 患儿应该规律地接受儿科医生的随访评估，以期早期发现语言、运动和学习能力相关的功能异常，并给予治疗，特别是 upd（7）mat
患者。
5.矫形外科相关 SRS 患者特征性的不对称常导致脊柱侧弯，因此特别是
rhGH 治疗前、后应由脊柱外科专科医师评估肢体不对称、脊柱侧弯的程度和相应的矫正措施。
6.遗传咨询 应由专业的临床遗传学医师给予遗传风险咨询。
参考文献：
1.Hoffman A R,Vu T H,Hu J.Mechanisms of genomicimprinting. Growth Horm IGFRes,2000,10(Suppl):18-19.
2.Joyce C A,Sharp A,Walker J M,et al.Duplicationof 7p12.1-p13,including GRB10 and IGFBP1,in amother and daughter with featuresof Silver-Russell syndrome.Hum Genet,1999,105(3):273-280.
3.2019罕见病诊疗指南
来源 | 梅斯医学
编辑 | 蓝颖