撰文 | 王浩然 责编 | 周叶斌
GD2 是存在于人类神经母细胞瘤细胞系中的主要神经节苷脂。绝大多数未经治疗的原发性神经母细胞瘤都会大量合成GD2。并且无论哪个疾病阶段，都可以在神经母细胞瘤患者的血浆和肿瘤组织中检测到GD2表达。
基于GD2的免疫疗法（如单克隆抗体dinutuximab）和化疗联用已广泛用于治疗复发性高危神经母细胞瘤 (HRNB) 儿童，但对于伊立替康/替莫唑胺/dinutuximab/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (缩写：I/ T/DIN/GM-CSF) 疗法的使用时机，使用时长，以及药效反应的演化都还知之甚少。
2022年10月，来自北美的联合研究团队在 Journal of Clinical Oncology 上发表了题为Progression-Free Survival and Patterns of Response in Patients With Relapsed High-Risk Neuroblastoma Treated With Irinotecan/Temozolomide/Dinutuximab/Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor 的论文，通过回顾性分析146位患者的数据，研究人员发现大约一半接受 I/T/DIN/GM-CSF 治疗复发性 HRNB 的患者有客观反应。初始 SD 的患者不太可能有客观反应，但在第一次评估时有 MR/PR 的 3 名患者中有 > 1 名最终获得完全反应。I/T/DIN/GM-CSF 与缓解者在治疗期间和治疗停止后延长的 PFS 相关。这项研究为复发性 HRNB 患者的反应和生存建立了一个新的比较基准。
符合这项回顾性研究条件的患者在诊断为 HRNB 时年龄 < 30 岁，并且接受了 ≥ 1 个周期的 I/T/DIN/GM-CSF 治疗复发或进展性疾病。排除在诱导过程中出现进展的原发性难治性疾病患者，最终纳入146 名患者，使用国际神经母细胞瘤反应标准评估反应。
本研究入组情况说明
在单变量分析中，接受 OR 的患者似乎有所不同根据几个因素（Table 1）从无反应者中得出。对 I/T/DIN/GM-CSF 疗法有反应的患者从首次诊断到第一次复发之间的时间间隔更长（中位数 26 v 18 个月，P=0.04)，更可能是白人 (71% v 53%，P=0.03)，而且更有可能之前接受过抗 GD2 治疗（65% 对 47%，P=0.03）。肿瘤 ALK 突变在应答者中检测到的频率较低，尽管已知 ALK 状态的人数很少（11% v 17%，P=0.02）。
首次确诊的响应者年龄更大一些（中位数 54 v 44 个月，P=0.15）并且处于肿瘤转移期(M 阶段) (97% v 89%, P=0.13) 并且不太可能有在接受 I/T/DIN/GM-CSF 治疗时患有可测量的肿块（56% 对 69%，P =0.12）不过这些差异没有达到统计学意义。诊断时的年龄、种族、诊断时的肿瘤分期，是否经历过抗 GD2 治疗，在 I/T/DIN/GM-CSF 开始时是否有可测量的肿块，从诊断至首次复发的时间，肿瘤 ALK 状态符合等标准都包含在多变量模型中。然而经过多变量调整后，只有电子病历中指定为白人患者和非黑人或白人的患者依然保有统计显著性（OR，0.24；95% CI，0.08 至 0.72；Table 4)。没有协变量与多变量模型中的 PFS相关（Table 5）。
I/T/DIN/GM-CSF 治疗的详细信息和停药原因
对 I/T/DIN 的首次响应与最佳响应比较
(A)接受 I/T/DIN/GM-CSF 治疗的复发性高危神经母细胞瘤患者的 PFS Kaplan-Meier 曲线。
134 个肿瘤中有 50 个 (37%) 有 MYCN 扩增。71 名患者 (49%) 对 I/T/DIN/GM-CSF 有客观反应（客观反应；29% 完全反应[CR]，14% 部分反应 [PR]，5% 轻微反应 [MR]，21% 稳定 疾病 [SD]，以及 30% 的疾病进展）。在 I/T/DIN/GM-CSF 后第一次疾病评估中有 SD 或更好的患者中，根据国际神经母细胞瘤反应标准，22% 的患者在随后的评估中有改善的反应（13% 的初始 SD 患者，33% 的 MR， 和 41% 的 PR）。中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，1年PFS和2年PFS分别为50%和28%。中位缓解持续时间为 15.9 个月；停止 I/T/DIN/GM-CSF 后，所有抗癌治疗的中位 PFS 为 10.4 个月。
I/T/DIN/GM-CSF持续时间的中位数或（在对 I/T/DIN/GM-CSF 进行 OR 的所有患者中）是9 个月（95% CI，14 至不可用），6 个月PFS 为 86%（95% CI，78 至 95），1 年 PFS 为68%（95% CI，57 至 81），2 年 PFS 为 44%（95% CI，32 至 61；FIG 1B）。
21 例OR患者停止 I/T/DIN/GM-CSF 并且没有进行进一步抗癌治疗（14 例 CR，7 例 PR）。这些患者在停止所有抗癌治疗后的中位 PFS 为停止 I/T/DIN/GM-CSF 后额外4 个月（95% CI，7.4 至NA）。本组 6 个月 PFS停用 I/T/DIN/GM-CSF 后为 73%（95% CI，54 至 99），1 年 PFS 为 26%（95% CI，10 至 67；FIG 1C)。
关联的多变量 Logistic 回归模型人口统计学、临床和肿瘤因素与目标之间响应 I/T/DIN/GM-CSF
多变量 Cox 比例风险回归模型预测人口统计学、临床和肿瘤因素与伊立替康/替莫唑胺/迪努妥昔单抗/GM-CSF 后的无进展生存期之间的关联
所有患者接受的 I/T/DIN/GM-CSF 循环的箱线图 (A) 和 (B) 按最佳反应分层I/T/DIN/GM-CSF。I/T/DIN/GM-CSF、伊立替康/替莫唑胺/dinutuximab/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；OR，客观反应；PD，进行性疾病；SD，病情稳定
按肿瘤部位对 I/T/DIN/GM-CSF 的最佳反应分类
总而言之，在该队列中，从 I/T/DIN/GM-CSF 开始后的中位 PFS 为 13 个月，1 年 PFS 为 51%，并且两年 PFS 为 26%，FIG 1A）。对于停用 I/T/DIN/GM-CSF 后达到 CR 或 PR 的患者，所有抗癌治疗的中位PFS约为11 个月。这项研究显示I/T/DIN/GM-CSF 与在治疗期间和治疗停止后均与缓解者的PFS延长相关。
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排版 | 车洁 校对 | uu