COVID-19疫情在世界范围内的流行引起广泛关注。与COVID-19相关的真菌感染，包括曲霉属、毛霉目与念珠菌等，将增加COVID-19患者的治疗难度与死亡率。现将Nature microbiology近期综述选取临床相关部分简介如下，具体内容请见原文：Hoenigl M, Seidel D, Sprute R, Cunha C, Oliverio M, Goldman GH, Ibrahim AS, Carvalho A. COVID-19-associated fungal infections. Nat Microbiol. 2022 Aug;7(8):1127-1140. doi: 10.1038/s41564-022-01172-2.
COVID-19相关肺曲霉菌病（CAPA， COVID- 19-associated pulmonary aspergillosis）
第一例CAPA报道见于2020年初的中国病例。此后，随着COVID-19的播散，多项研究提示CAPA是严重的威胁生命的COVID-19继发感染。唑类耐药的曲霉菌（azole-resistant Aspergillus spp.）引起的CAPA也时有报道。CAPA常见于急性呼吸道衰竭的COVID-19患者，特别是使用糖皮质激素或托珠单抗（tocilizumab，抗人白细胞介素-6 受体 (IL-6R) 的中和抗体,可阻止 IL-6 与 IL-6R 的结合）治疗之后。CAPA患者结局较差，有研究表明其对于COVID-19死亡率的贡献约>40%。
CAPA的发病率报道不一，差异较大，主要是因为COVID-19相关的ARDS患者中CAPA诊断困难：⑴ CAPA的临床特征与影像学表现与重症COVID-19非常相似；⑵ 曲霉菌在气道侵袭性生长，非粒细胞减少患者可很快清除血中GM，导致GM检测灵敏度差。但是一旦CAPA侵袭血管，血清GM实验阳性，即使给予全身性抗真菌治疗，死亡率也将>80%。⑶支气管肺泡灌洗液（BALF）对于早期发现CAPA有重要价值。但是因为COVID-19具有传染风险，使得支气管镜很少使用，特别是在COVID-19疫情的初始阶段。尸检数量少，也可能是CAPA发病率低估的重要因素。
CAPA的诊断标准参差不齐，根据目前的研究，需要有创通气（invasive ventilation）的急性呼衰的COVID-19患者，CAPA的发病率中位数20.1% (range 1.6–38%)。
2020年欧洲医学真菌学协会/国际人类和动物真菌学学会共识（European Confederation of Medical Mycology/International Society for Human and Animal Mycoses consensus）的诊断标准，CAPA的Probable diagnosis（国内有译作「拟诊」、「极似诊断」、「临床诊断」。惯例一般是用possible diagnosis对应拟诊；而临床诊断对应clinical diagnosis），包括培养，GM ELISA实验，侧流免疫层析测定（lateral flow assay）或BAL/血曲霉菌PCR），Possible diagnosis（国内有译作「疑诊」、「拟诊」，建议译作拟诊；一方面是惯例，一方面因为疑诊对应suspected diagnosis）不包括BAL。执行这一共识标准使得CAPA的probable/proven diagnosis病例大为降低，在有创通气的COVID-19的患者中CAPA患病率（prevalence）约10%。但是不同研究的ICU的COVID-19患者的CAPA的患病率变化范围较大，这主要是因为如下因素：⑴ COVID-19治疗方案不统一；⑵ 曲霉菌暴露的风险不一；⑶ 诊断策略不一；⑷ 不同人群遗传风险因素不一。CAPA的主要风险因素包括地塞米松/托珠单抗使用、有创通气与老年人群。与流感相关的肺曲霉菌病不同，CAPA患者发病较晚，诊断时间中位数为入驻ICU后8天。
宁永忠按：按照EORTC/MSG指南的理念，侵袭性真菌病（IFD）的诊断分为三层。从最初/最低到最后/最高，依次是Possible diagnosis、Probable diagnosis、Proven diagnosis。上面Proven diagnosis是指确诊。对侵袭性真菌病而言，确诊这个层面很有挑战性。一般是组织培养确定菌种，和/或显微镜下可见菌丝侵入组织间隙且可以确定菌种。大多数患者治疗期间，无法确诊。
CAPA与50%的COVID-19患者死亡率有关。即使血GM值为阴性，BALF培养出曲霉菌与BLAF GM阳性值可预测COVID-19的90天死亡率（风险比hazard ratio 2.53 ）。在多中心大型研究中，CAPA是COVID-19死亡率的独立预警因素（1.45 ~ 1.97）。
图1：CAPA时间线与不同研究的发病率
图2：CAPA发病风险因素（环境因素与宿主因素），如激素/托珠单抗、COPD、老年、实体肿瘤、阿奇霉素、肝病、多发性骨髓瘤、AIDS/HIV等
COVID-19相关毛霉菌病（COVID-19-associated mucormycosis ，CAM）
CAM在2021年初印度的第二波COVID-19疫情中引起广泛关注， 印度政府当时报道2021.5月~8月间 >47,500的CAM病例。CAM的高发病率与环境因素有关，如暴露于真菌孢子与慢性病（如控制不佳的糖尿病）。在高收入国家，常见的CAM的风险因素包括血液病与实体器官移植。其他风险因素还包括使用免疫抑制剂与粒细胞减少。总体而言，糖尿病控制不佳与糖皮质激素使用是印度与其他各国CAM出现的风险因素。
CMA的表现与发病率在不同地区差异很大，与诊断手段的可及性与不同地区的风险因素有关。鼻眶脑与肺部毛霉菌病（rhino-orbital-cerebral and pulmonary diseases）是COVID-19患者罹患CAM的最常见临床表现。CAM患者死亡率高，因为毛霉菌病为坏死性（necrotizing），治疗需考虑积极的外科清创。CAM的诊断有时需要有创性诊断手段，如组织学检查，或尸检，使得高收入国家的CAM负担被低估。
图3：CAM时间线与不同研究的发病率
图4：CAM发病风险因素（环境因素与宿主因素）
除印度等少数国家外，其他地区，如亚洲、非洲、欧洲、美洲等CAM报道很少。根霉属（Rhizopus spp.）是CAM最常见的毛霉，多数ROM/ROCM CAM（rhino-orbital mucormycosis/rhino-orbital cerebral mucormycosis）是SARS-CoV-2检出10天后得以诊断，但也有3月之后发病的报道。
COVID-19相关ROM的死亡率 ≥14%，而肺毛霉菌病或播散性毛霉菌病的死亡率超过80%。
COVID-19相关念珠菌病（CAC，COVID-19-associated candidiasis）
COVID-19患者侵袭性念珠菌感染在SARS-CoV-2疫情初期就已出现。相当部分的COVID-19患者需要入住ICU，肠外营养支持，机械通气，糖皮质激素治疗，中央静脉导管使用，抗生素使用，这些都属于CAC患者的风险因素。CAC增加了死亡率。与非COVID-19患者相比，COVID-19念珠菌血症的发病率增加2-10倍。白念珠菌是CAC的最常见菌种，一篇美国的多中心报道其占COVID-19念珠菌血症的44%。入驻ICU的COVID-19患者中暴发严重的耳念珠菌感染引起特别的关注，在某些地区CAC患者中耳念珠菌（C. auris）占比最高。耳念珠菌与其他念珠菌种难以鉴别，对多种甚至所有抗真菌药耐药。耳念珠菌可在物体表面长期存在，可在医疗机构间传播。抗真菌药物暴露是耳念珠菌血症的重要风险因素，使用托珠单抗也与耳念珠菌血症有关。目前无可靠的全球范围的COVID-19患者耳念珠菌血症的发病率的数据。COVID-19患者耳念珠菌血症患者的死亡率30%~83%。糖皮质激素使用，脓毒症及老年人群是CAC患者死亡的风险因素。
图5：CAC时间线与不同研究的发病率
图6：CAC发病风险因素（宿主因素）
宁永忠按：图2和图4里，曲霉、毛霉都有环境因素列出。此处念珠菌的环境因素是空白。实际上绝大多数念珠菌来源于患者自己的定植，也有人际的传播。
表1 CAPA、CAM与CAC主要特征总结
作者简介
鲁炳怀
中日友好医院，呼吸与危重症医学科临床微生物与感染实验室。主任医师，博士，北大医学部教授，北医与协和医学院研究生导师。中华医学会检验分会微生物学组委员。主持多项国家级与省部级科研项目。发表SCI收录文章30余篇。
翻译：鲁炳怀（中日友好医院呼吸与危重症医学科）；审校：宁永忠（北京市垂杨柳医院检验科）