01月10日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：肠肺轴，感染，细菌疫苗，霍乱弧菌，幽门螺杆菌，TH17，T细胞，工程菌，药物递送，IBD，天然产物。
Nature子刊：多重耐药菌的肠道定殖恶化小鼠的肺部致病菌感染
Nature Communications——[17.694]
① CPE肠道定殖与小鼠的肠道菌群变化相关，并与绿脓杆菌肺部感染后的较差结局相关；② 在CPE肠道定殖的绿脓杆菌肺部感染小鼠中，肺部的肺泡巨噬细胞及树突细胞减少，肠道中的Muribaculaceae几乎消失，且短链脂肪酸水平显著降低；③ 移植正常小鼠的粪菌，可改善CPE肠道定殖的绿脓杆菌肺部感染小鼠的结局，并恢复肠道菌群组成，但并未降低CPE的肠道定殖水平；④ 口服补充短链脂肪酸可改善CPE肠道定殖的绿脓杆菌肺部感染小鼠的结局。
【主编评语】
产碳青霉烯酶的肠杆菌目（CPE）的肠道定殖可能影响肺部感染的结局。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，CPE的肠道定殖可导致小鼠肠道菌群失调，并降低短链脂肪酸水平，同时减少肺部的肺泡巨噬细胞及树突细胞，从而恶化绿脓杆菌肺部感染的结局。粪菌移植或口服补充短链脂肪酸，可改善CPE肠道定殖导致的小鼠绿脓杆菌肺部感染恶化。（@aluba）
【原文信息】
Gut colonisation with multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae worsens Pseudomonas aeruginosa lung infection
2023-01-05, doi: 10.1038/s41467-022-35767-4
Lancet子刊：临床前与临床开发阶段的细菌疫苗（综述）
Lancet Microbe——[86.208]
① 目前有61个细菌疫苗处于临床研究阶段，另有94个细菌疫苗处于临床前开发阶段；② 这些细菌疫苗可分为4类，A类已有疫苗获批，包括肺炎链球菌、乙型流感嗜血杆菌、结核分支杆菌等；③ B类疫苗已进入晚期临床开发阶段，包括肠外致病性大肠杆菌、淋病奈瑟球菌、艰难梭菌等；④ C类疫苗正处于早期临床开发阶段，包括产肠毒素大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、志贺氏菌属等；⑤ D类疫苗尚未进入临床研究，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌等。
【主编评语】
Lancet Microbe上发表的一篇综述，针对2017年WHO发布的优先级致病菌列表，总结了目前处于临床前及临床开发阶段的细菌疫苗。（@aluba）
【原文信息】
The role of bacterial vaccines in the fight against antimicrobial resistance: an analysis of the preclinical and clinical development pipeline
2022-12-14, doi: 10.1016/S2666-5247(22)00303-2
多价多表位蛋白保护兔子免受霍乱弧菌感染
PNAS——[12.779]
① 使用基于表位和结构的多表位融合抗原疫苗学平台，构建了一种多价蛋白免疫原，呈现霍乱弧菌毒素共调节的多价多表位肽；② 给小鼠和兔子肌内免疫多价蛋白免疫原后，均产生针对免疫原靶向的所有毒力因子（脂多糖除外）的抗体；③ 多价蛋白免疫原诱导兔产生的多功能性抗体，减少了超过99%的霍乱弧菌在小肠定植；④ 免疫过的母兔所生的幼兔被动获得抗体，可显著减少细菌在肠道定植，减轻严重腹泻（100%）和轻度腹泻（88%）的影响。
【主编评语】
PNAS近期发表的文章，将霍乱弧菌毒素共调节的多价多表位肽融合，构建了一种多价蛋白免疫原。研究显示这种多价霍乱蛋白具有广泛的免疫原性和交叉保护性，而且成年兔定植模型和幼兔被动保护模型填补了霍乱疫苗开发中临床前疗效评估的空白。（@章台柳）
【原文信息】
A polyvalent multiepitope protein cross-protects against Vibrio cholerae infection in rabbit colonization and passive protection models
2022-12-05, doi: 10.1073/pnas.2202938119
Nature子刊：TH17细胞如何参与肠道炎症和肠外自身免疫疾病？（综述）
Nature Immunology——[31.25]
① TH17细胞具有异质性，其细胞状态在疾病和正常情况可分别被转录因子如ATF3或RORγt所调控；② 环境因子如菌群、饮食、低氧和代谢产物等可影响TH17细胞群的产生、数量和表型；③ 单细胞技术，细胞命运分析和各突变小鼠模型均证实TH17细胞在生理条件和自身免疫疾病时具有可塑性，如在特定炎症因子暴露下向致病性Th1样细胞转化；④ TH17细胞是肠上皮屏障完整性的重要介质，其既可以驱动肠道炎症发生，也可通过菌群驱动肠外自身免疫性疾病进展。
【主编评语】
大量研究表明产生白细胞介素17的CD4+T细胞(（TH17细胞）与多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制息息，TH17细胞已被发现在肠道粘膜的组织稳态维持中发挥重要作用。近期发表在Nature Immunology上的综述总结了TH17细胞的异质性，以及TH17细胞在多种组织的稳态和炎症状态下的多种状态和表型。此外，还讨论了TH17细胞的可塑性，当前对T细胞亚群的理解以及TH17细胞在自身免疫和炎症疾病中的作用的不同观点，值得相关人员阅读。（@MD）
【原文信息】
TH17 cell heterogeneity and its role in tissue inflammation
2023-01-03, doi: 10.1038/s41590-022-01387-9
在婴儿中促进B细胞成熟的肠道T细胞
Cellular and Molecular Immunology——[22.096]
① CXCR5+ PD-1++ CD4+ T细胞在胎儿肠道中缺失，在出生后显著增加，且在婴儿肠道中的数量显著高于成人；② 婴儿肠道中的CXCR5+ PD-1++ CD4+ T细胞具有组织驻留性记忆T细胞表型，同时表现出TFH细胞的转录特征；③ 婴儿肠道CD4+ T细胞可产生IL-21及TNF；④ 婴儿肠道中的CXCR5+ PD-1++ CD4+ T细胞表达共刺激分子ICOS；⑤ 将婴儿肠道中的CXCR5+ PD-1+/− CD4+ T细胞与自体B细胞共培养，可有效促进B细胞的类别转换及抗体产生。
【主编评语】
B细胞抗体应答需要CXCR5+ PD-1++ CD4+ T细胞的参与。Cellular and Molecular Immunology上发表的一项最新研究结果，发现CXCR5+ PD-1++ CD4+ T细胞在婴儿肠道中显著增加，随着年龄增长又逐渐减少。婴儿肠道中的CXCR5+ PD-1++ CD4+ T细胞表现出TFH细胞的特征，并可促进B细胞的抗体产生。（@aluba）
【原文信息】
CXCR5+PD-1++ CD4+ T cells colonize infant intestines early in life and promote B cell maturation
2023-01-05, doi: 10.1038/s41423-022-00944-4
CagA特异性CD8+ TRM细胞在感染早期控制幽门螺杆菌
Gastroenterology——[33.883]
① 幽门螺杆菌感染初期，具有组织驻留性记忆T细胞（TRM）表型的CD8+ T细胞介导了对致病菌的控制，并增加组织炎症；② 随着感染的进展，CD4+ T细胞介导的应答逐渐取代了CD8+ T细胞；③ 幽门螺杆菌感染后，CD8+ TRM细胞快速浸润至胃粘膜，通过抗原特异性效应特征发挥作用；④ 这群CD8+ TRM细胞的TCR大部分为CagA（幽门螺杆菌表达的致癌蛋白）特异性；⑤ 在幽门螺杆菌根除后，CD8+ TRM细胞可在缺失抗原的情况下维持其记忆性表型。
【主编评语】
Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，发现在幽门螺杆菌感染的早期阶段，CD8+ 组织驻留性记忆T细胞可快速浸润至胃粘膜，通过CagA特异性TCR介导对致病菌的控制；感染后期，CD8+ T细胞的应答逐渐被CD4+ T细胞所取代；在幽门螺杆菌清除后，这群CD8+ T细胞仍可维持记忆表型。（@aluba）
【原文信息】
CagA-specific gastric CD8+ tissue-resident T cells control Helicobacter pylori during the early infection phase
2022-12-29, doi: 10.1053/j.gastro.2022.12.016
口服工程化罗伊氏乳杆菌或可缓解类风湿性关节炎？
PNAS——[12.779]
① 对罗伊氏乳杆菌进行生物工程改造构建了一个诱导体系，可分泌Kv1.3钾阻断剂ShK-235（LrS235）；② LrS235培养上清液可阻断Kv1.3电流，并优先抑制体外培养的人类T效应记忆（TEM）淋巴细胞增殖；③ 在TEM细胞介导的特应性皮炎迟发型超敏反应模型，给大鼠喂食可释放ShK-235的活LrS235后，在血液循环中可检测到ShK-235，能缓解炎症反应；④ 每天灌胃LrS235可显著减轻类风湿关节炎大鼠模型疾病临床症状和关节炎症，而不引起对ShK-235的免疫原性。
【主编评语】
对于风湿性关节炎等慢性疾病，治疗通常需要终生注射，用于递送生物制剂的工程微生物是治疗各种疾病（如慢性炎症性疾病和代谢性疾病）的有前途的途径。近日，美国贝勒医学院研究人员在PNAS上发表最新研究，对罗伊氏乳杆菌进行生物工程改造，使其分泌从海葵毒素中提取的肽ShK-235，通过体外和动物实验，发现可释放ShK-235的活LrS235可显著缓解关节炎症、软骨破坏和骨损伤。总之，该研究证明了使用罗伊氏乳杆菌作为肽ShK-235的新型口服传递平台的有效性，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
A bioengineered probiotic for the oral delivery of a peptide Kv1.3 channel blocker to treat rheumatoid arthritis
2023-01-03, doi: 10.1073/pnas.2211977120
国内团队：骨靶向外泌体递送药物可缓解IBD相关骨质流失
Cell Reports Medicine——[16.988]
① 结肠炎小鼠的骨量及骨质量显著降低，股骨的骨形成率降低且成骨细胞减少；② 结肠炎小鼠的BMSC更倾向于分化成脂肪细胞（而非成骨细胞），而IBD患者的血清可促进人BMSC分化成脂肪细胞；③ 机制上，结肠炎导致BMSC的Wnt信号下调；④ 构建表面表达GLG1（通过与E-selectin结合实现骨靶向）且内部装载Wnt激动剂1的外泌体，静脉注射后可在骨中累积，并可缓解结肠炎小鼠的骨质流失，促进骨形成，加速骨折后的愈合。
【主编评语】
系统性骨质流失是IBD的常见并发症。上海大学及上海长海医院的苏佳灿团队、陈晓团队与徐灿团队在Cell Reports Medicine上发表的一项最新研究结果，Wnt信号下调导致结肠炎小鼠及IBD患者的骨髓间充质干细胞/基质细胞（BMSC）更倾向于分化成脂肪细胞（而非成骨细胞），从而抑制骨形成并促进骨质流失。构建携带Wnt激动剂的骨靶向外泌体，可在骨中累积，并缓解结肠炎小鼠的骨质流失。（@aluba）
【原文信息】
Exosome-based bone-targeting drug delivery alleviates impaired osteoblastic bone formation and bone loss in inflammatory bowel diseases
2023-01-04, doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100881
CD82调节NLRP3炎性小体的降解，从而调控结肠炎
Cellular and Molecular Immunology——[22.096]
① 在体外及小鼠体内，CD82可抑制NLRP3炎性小体的活化，而缺失CD82可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；② 鉴定出CD82可结合NLRP3及BRCC3，152-158位氨基酸对于CD82与NLRP3及BRCC3的结合是必需的；③ 机制上，CD82通过阻断BRCC3依赖性的K63特异性去泛素化，从而增加NLRP3的降解；④ 普通拟杆菌可通过抑制CD82的表达，以激活NLRP3炎性小体，从而增加DSS诱导结肠炎小鼠的存活率。
【主编评语】
CD82是一种跨膜蛋白，与癌症抑制及免疫细胞活化相关。Cellular and Molecular Immunology上发表的一项最新研究结果，发现CD82可通过阻断BRCC3介导的NLRP3去泛素化，从而促进NLRP3的降解；而缺失CD82可促进NLRP3炎性小体活化，并缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。补充普通拟杆菌可通过抑制CD82的表达，以激活NLRP3炎性小体，从而缓解小鼠结肠炎。（@aluba）
【原文信息】
Inhibition of CD82 improves colitis by increasing NLRP3 deubiquitination by BRCC3
2023-01-05, doi: 10.1038/s41423-022-00971-1
扬大蔡德敏团队：揭示天然产物链甾醇的免疫激活和抗氧化应激调控机制
Frontiers in Immunology——[8.786]
① 通过有机相萃取从海藻中获得的天然产物链甾醇（DES）是参与胆固醇合成的中间物，直接添加不影响肠上皮细胞生长或存活；② DES下调参与氧化过程和胆固醇平衡通路的基因，下调细胞活性氧水平，上调IL-6和TNF-α等关键炎症基因；③ DES通过激活肠道上皮细胞内视黄酸受体-孤儿核受体γ（RORγ），刺激炎症反应通路，起到免疫激活的作用；④ DES通过富集氧化应激抗性基因谷胱甘肽过氧化物酶4，维持细胞内氧化平衡，减少对细胞膜的氧化损伤。
【主编评语】
链甾醇（desmosterol）是一种天然海藻提取物，属于类固醇（steroids）的一种，是构成细胞膜磷脂双分子层的基本结构。普遍存在于红藻、褐藻等大型海洋藻类中，在胆固醇代谢、氧化应激反应和免疫应答过程中发挥重要的生物学功能。 扬州大学动物科学与技术学院蔡德敏、包文斌、刘好雨为共同通讯作者，渠欢为第一作者在Frontiers in immunology发表文章，探讨链甾醇在肠道细胞中潜在的分子调控作用，提示链甾醇或可作为一种通过抗氧化应激和免疫激活的方式来改善人体肠道健康，并且作为营养品和保健品开发的天然候选产物。（@好雨）
【原文信息】
Desmosterol: A natural product derived from macroalgae modulates inflammatory response and oxidative stress pathways in intestinal epithelial cells
2023-01-04, doi: 10.3389/fimmu.2022.1101643
感谢本期日报的创作者：aluba，刘畅，MD，拍了花宝贝，九卿臣，阿当