近期，随着疫情高峰的到来，全国的重症患者也逐渐增多。疫情防控目标已转向“保健康、防重症”。多名专家向《中国新闻周刊》表示，接种疫苗、感染早期及早介入抗病毒药物治疗、做好血氧检测等是防止感染后出现重症和死亡的有效手段。而早期使用抗病毒药物，尽快抑制病毒复制，将显著减少细胞和组织损伤，是治疗的关键，对缩短病程有积极的意义。北京地坛医院感染临床和研究中心主任张福杰教授等多位专家也提到，阿兹夫定可显著缩短轻、中度新冠感染者核酸转阴时间，有效减轻症状。一则#北京社区医院可开阿兹夫定#的微博话题更是让阿兹夫定火爆出圈。一时间，阿兹夫定频频登上媒体热搜，跻身网红药物。
阿兹夫定是什么？
阿兹夫定是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白 Vif（Viral infectivity factor）双靶点抑制剂，是我国拥有完全自主知识产权并拥有全球专利的抗病毒1.1类创新药物[1-5]。
2021 年 7 月 20 日获批用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染者。2022 年 7 月 25 日，国家药监局附条件批准增加治疗新冠病毒肺炎适应症，用于治疗普通型 COVID-19 成年患者[6]，标志着阿兹夫定成为我国首个自主研发并拥有全球专利的口服小分子新冠肺炎治疗药物。
2022 年 8 月 9 日和2023年1月5日，阿兹夫定被纳入国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》[7]及《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，并进入医保结算。
为什么要用阿兹夫定？
随着新冠感染人数的攀高，市面上对新冠特效药的需求愈求旺盛。而目前国内附条件获批上市的新冠特效药主要有三种：一种是美国辉瑞公司研发的Paxlovid奈玛特韦/利托那韦片，一种是国产的新冠小分子药，即阿兹夫定片，还有一种是刚获批的默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊。
Paxlovid不仅定价贵，每盒2980元，而且经常货源不足，多家医院表示Paxlovid的库存紧张，其在黑市的价格据称已经被炒至上万。Paxlovid可谓“一药难求”。而莫诺拉韦胶囊于12月29日才获批，还没有在市面上流通。
相比之下，阿兹夫定的价位更低，挂网价为270元/瓶，且能够在线上开处方并购买获得，引起了很多人的关注。而在临床表现上，阿兹夫定的国际多中心Ⅲ期临床研究结果证明其抗新冠病毒疗效和安全性。临床试验结果也表明阿兹夫定具有抑制新冠病毒复制的作用，加快清除新冠病毒，减轻症状、缩短病程的显著疗效, 用药剂量低更为安全。
阿兹夫定的作用机制
作为一种广谱RNA病毒抑制剂，阿兹夫定能在新冠病毒RNA合成过程中嵌入病毒RNA，从而抑制新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒肺炎（COVID-19）的作用[8]。
阿兹夫定服用后显示出明显的胸腺（淋巴）归巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺（淋巴）和外周血单个核细胞，使得其在清除外周血中病毒的同时，能够激活免疫系统，并通过在胸腺（淋巴）缓慢释放活性代谢物不断清除病毒，保护了免疫系统，达到“标本兼治”的效果。另外，动物体内实验证实阿兹夫定对肺部具有较好的保护作用。阿兹夫定独特的抗病毒机制，使其靶细胞内半衰期超过 120 小时，可作为长效口服抗病毒药物应用于临床[9,10]。
阿兹夫定的随机对照临床试验研究
阿兹夫定在中国、巴西和俄罗斯开展了治疗新冠肺炎的全球多中心随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，评估阿兹夫定较安慰剂在轻型、普通型以及中度至重度新冠肺炎患者人群中的有效性和安全性。研究显示，与对照组相比，阿兹夫定显著降低了患者病毒载量，显著缩短了患者临床症状改善时间，且总体安全性和耐受性良好。
阿兹夫定治疗新冠肺炎的临床试验数据
阿兹夫定对新冠病毒疗效的研究
研究证明，阿兹夫定在缩短患者核酸转阴的平均时间、出院的时间、药物治疗的持续时间和加快患者康复方面均具有显著的治疗效果。
研究显示，患者初次暴露后，在呼吸道中，在症状发作时或发病的第一周可观察到SARS-CoV-2 载量峰值，随后下降，这表明在症状发作前或前 5 天内具有最高的传染潜力，因此抗病毒药物应当用于感染早期，即在病毒进入人体后复制释放的高峰早期干预，以阻断病毒复制和疾病进展。
病毒早期高复制是急性感染特征，初始高病毒载量与死亡风险增加相关，针对阿兹夫定已有研究结果显示，基线病毒载量越高，其抑制病毒作用越强。阿兹夫定在治疗后第 5 天病毒载量下降显著高于对照组。另有数据显示，阿兹夫定治疗后第 7 天临床状态评分改善显著高于对照组。
数据显示，首次确诊无症状和轻症的新冠病毒感染人群，首次阳性 48 小时内使用阿兹夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至间隔 24 小时的两次核酸转阴）较不使用者，可缩短用药后转阴时间 2 天。
另一组研究显示，首次确诊无症状和轻症新冠病毒感染人群，48 小时内使用阿兹夫定较不使用者，可缩短 1.5 天住院时间。
针对特殊人群，在确诊无症状和轻症新冠病毒感染 60 岁以上的老年人群，使用阿兹夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至间隔 24 小时的两次核酸转阴）较不使用者，可缩短用药后的转阴时间（5 天 vs 7 天）。在 13 例重症监护室的患者中，阿兹夫定组与其他用药组相比，可降低在 ICU 的时间（9 天 vs 14 天）。
阿兹夫定怎么用？
阿兹夫定主要剂型为片剂，规格为 1 mg 和 3 mg 两种。其中1mg规格用于治疗成人普通型COVID-19患者。用法为空腹整片吞服，每次 5 mg，每日 1 次，疗程至多不超过 14 天。建议在病程相对早、核酸阳性的患者中使用。
如果漏服药物时间较短，可尽快补服，但如果快到下一次服药时间（超过两次正常用药间隔时间的一半），可跳过此次漏服的剂量，直接于下一次服药时间服药，不可一次服用两倍剂量。
阿兹夫定在特殊人群的使用
肝功能不全患者用药：尚未在肝功能损伤患者中对阿兹夫定进行研究。临床研究时排除了肝功能检查异常（ALT 和/或 AST 超过正常值上限 3 倍，或总胆红素超过正常值上限 2 倍）的患者，建议轻度肝损伤的患者无需调整剂量，中重度肝功能损伤患者慎用阿兹夫定治疗,若需使用建议在医生指导下使用，并监测患者肝功能。
肾功能不全患者用药：尚未在肾功能损伤患者或血液透析的患者中进行阿兹夫定研究。临床研究排除了肾功能不全（肾小球滤过率<70 mL/min，或肌酐超过正常值上限）的患者，建议肾小球滤过率≥70 mL/min的患者无需调整剂量，肾小球滤过率<70 mL/min，或肌酐超过正常值上限的患者慎用阿兹夫定治疗，若需使用建议在医生指导下使用，并监测患者肾功能。
孕妇/哺乳期用药：尚无孕妇及哺乳期用药的研究。不建议在妊娠期和哺乳期使用。
儿童用药：尚未在儿童患者中对阿兹夫定进行研究，儿童不建议使用。
老年患者用药：年龄大于65岁无基础疾病的患者无需调整剂量，合并基础疾病的患者需要关注药物间相互作用（DDI）。
阿兹夫定的禁忌症
对阿兹夫定或制剂中其他任何成分过敏者禁用。
阿兹夫定的药物间相互作用
据健康受试者研究显示，阿兹夫定联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）或依非韦伦片（EFV）时，均会提高阿兹夫定体内暴露程度，但不影响临床疗效。与 TDF 联用时，对 TDF 无显著影响，无需调整 TDF 用量。与 EFV 联用时，因临床试验样本量较少，无法判断对 EFV 的药代动力学影响。
阿兹夫定为 P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效 P-gp 诱导剂[11-12]，基于此，推测合用 P-gp 底物（地高辛、达比加群酯、秋水仙碱）及 P-gp 抑制剂（如环孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，利托那韦、决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁）、P-gp 诱导剂（如利福平、圣约翰草提取物）时需慎重。若确需联合使用，必要时进行血药浓度监测。
阿兹夫定的常见不良反应
阿兹夫定治疗 COVID-19 的Ⅲ期临床研究中，每日口服一次阿兹夫定（5 mg /次），最多持续 14 天，与对照组不良反应相似，无统计学差异，多为 1-2 级，常见的不良反应（发生率≥1/100 到<1/10）包括:ALT、AST、PLT、GGT 轻度升高，腹泻。不良事件包括呼吸衰竭，阿兹夫定三期研究纳入的以中度感染患者为主，在delta流行时期，由于病毒株致病力较强，患者中度感染后疾病进展可出现呼吸衰竭，阿兹夫定组和对照组没有显著性差异（1.27% vs.1.27%），阿兹夫定本身不会增加呼吸衰竭风险。
阿兹夫定不良反应的应对措施
阿兹夫定在HIV感染者中1mg~5mg单次给药是安全耐受的，出现的不良反应均为轻度，主要表现为发热、头晕、恶心、腹泻等，且均为目前已上市同类抗HIV药物已报道的不良反应，经过药物对症治疗或不经治疗均能恢复正常。
阿兹夫定耐受性良好，对轻度、中度感染人群肝肾功能无显著影响，不良事件均较快恢复正常并维持至治疗结束[13]；对于出现腹泻的患者需要甄别是药物引起的还是病毒本身引起的，可以服用对症治疗的药物；对于出现呼吸衰竭的患者可以按照相关治疗原则进行治疗,出现胸闷缺氧表现的话，需要前往医院再进行观察。
总的来说，阿兹夫定作为一种口服广谱 RNA 病毒抑制剂，可以有效抑制新冠病毒复制，达到治疗新冠肺炎（COVID-19）的效果。其起效快，用药剂量低，对减轻症状、缩短病程有显著疗效，且总体安全性和耐受性良好，在治疗新冠肺炎中具有良好的临床应用前景和可及性。
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参考资料：
[1] 常俊标. 治疗新冠肺炎口服小分子药物研究进展[J].中国科学基金, 2022,
36(04): 630-634.
[2] 常俊标, 包新洪, 王强等. 2′-氟-4′-取代-核苷类似物、其制备方法与应用：中
国, ZL200710137548.0, 2009-08-26.
[3] Chang J. 2'- Fluoro- 4'- Substituted Nucleosides, the Preparation and Use:
EP2177527B, 2013-12-18.
[4] Chang J. 2'- Fluoro - 4' - Substituted Nucleosides Analogues, Preparation Methods and Uses Thereof: US8835615B2, 2014-09-16.
[5] Chang JB. 4'- modified nucleosides for antiviral drug discovery: achievements and perspectives [J]. Accounts Chem Res, 2022, 55 (4): 565- 578.
[6] 国家药品监督管理局. 国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请. (2022-07-25)/[2022-08-08].
https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220725165620176.html
[7] 医政医管局. 关于将阿兹夫定片纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案的通知. [EB/OL].(2022-08-09)/[2022-12-02].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202208/33
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[8]Yu B, Chang J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19treatment [J]. Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 236.
[9] Zhang JL, Li YH, Wang LL, et al. Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients [J]. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6: 414.
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[13] Paula Cabral et al. 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square.