IDH1/2
IDH1 和 IDH2 分别为异柠檬酸脱氢酶编码 1 和编码 2，其作用是催化异柠檬酸氧化脱羧生成ɑ-酮戊二酸。IDH1/2 是人类癌症中最经常发生突变的代谢基因，它会干扰细胞代谢与表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。
既往肿瘤研究中发现，IDH 突变在肝内胆管癌（ICC）发病率较高（23%），同样发现有研究显示 IDH1 在肝内胆管癌（ICC）中，IDH1 或 IDH2 的突变与长期总生存密切相关，或 IDH2 与肝内胆管癌的长期生存相关，并且是肿瘤切除后至复发维持时间的独立因素，有利于前瞻性研究IDH1/2 突变肿瘤患者的治疗反应。
同时发现 R132C 占 IDH1 所有基因类型的最高比例（62.5%），如下图所示。
Ivosidenib（AG-120）是首款研究的 IDH1 突变小分子抑制剂。
2017 年 ASCO 会议上率先公布了在 AG-120（IDH1 inhibitor）研究早期研究数据，研究者认为 AG-120 有良好的药物耐受性及安全性，ORR5%，6-mo PFS: 38.5%; 12-mo PFS: 20.7% 。
2021 年 8 月 25 日，美国食品和药物管理局（FDA）批准 ivosidenib 用于治疗无法切除的局部晚期或转移性肝细胞 IDH1 突变型胆管癌（CCA）的成年患者，这是通过 FDA 批准的试验检测到的，经 1 至 2 线系统治疗后，疾病进展的患者。该批准基于研究 AG120-C-005（ClarIDHy）的数据
ClarIDHy I/II 期研究是一项双盲安慰剂对照试验，随机分配（2:1）患者接受 ivosidenib 或安慰剂治疗，评估不可切除或转移性 IDH1 突变型胆管癌患者治疗中，IVO 对比安慰剂的疗效和安全性。
研究达到主要终点，独立评估委员会评估的结果显示，IVO 对比安慰剂可以显著延长患者的无进展生存（PFS）（HR = 0.37, P＜0.0001）。IVO 组的客观缓解率（ORR）和疾病稳定率分别为 2.4% [ 3 例部分缓解（PR）] 和 50.8%（n = 63）；安慰剂组分别为 0% 和 27.9%（n = 17）
III期 ClarIDHy 试验，于 2021 年 ASCO-GI 会议公布最终结果，接受 Ivosidenib 治疗的 124 名患者和安慰剂组 61 名患者，总计 185 名患者。
该 III 期研究的临床结果是在接受 Ivosidenib 治疗后，2% 的患者达到部分缓解 PR，51% 患者达到中位总生存期 10.3 个月，接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期仅 7.5 个月，在研究的过程中，安慰剂组中有 70% 的患者被调整至 Ivosidenib 治疗组中接受靶向药物的治疗（图 A）。
图 A
(图 B，图 C) 中位持续治疗时间为治疗组 2.8 月 (range, 0.1-34.4months)，对照组 1.6 月 (range, 0.3-29.8 months)。结合 Ivosidenib 可耐受的安全性，提示 Ivosidenib 可以为晚期 IDH-1 突变型胆管癌带来临床获益。
图 B 图 C
研究组常见的不良事件率（TEAEs，≥25%）：恶心 41%、腹泻 35%、疲乏 31%、咳嗽 25% 等等。≥3 级 TEAEs 发生率，两组分别为 50% vs 37%，实验组较高（图 D）。
图 D
恩西地平是抑制 IDH2 突变的口服靶向药物，由 Celgene 与 Agios Pharmaceuticals 共同研发，于 2017 年获 FDA 批准上市，用于治疗复发性或难治性含有 IDH2 突变的急性髓细胞白血病患者。
2021 年公布了 vorasidenib 在 <100 mg/日剂量时表现出良好的安全性，并且在晚期复发性 IDH1/2 突变的低级别胶质瘤患者中表现出初步的临床活性，同时在胆管癌方面的研究数据也值得期待。
2019 年在《J Gastrointest Oncol》发表了一篇综述已经阐明了越来越多的文献与 ICC 肿瘤中含有 mIDH1 有关。
这些研究证实了早期临床数据，表明 mIDH1 主要局限于肝内胆管癌（ICC），并且在我们的分析中排除了在肝外胆管癌（ECC）发生。研究也提供了初步证据表明,ICC mIDH1 可能在特定的地理区域的风险因素, 如意外感染或慢性肝炎等。
目前 mIDH1 是公认的治疗许多不同的肿瘤包括 AML 的目标。针对 mIDH1 的靶向治疗的发展将有助于确定这些肿瘤的特征，并完善我们对 mIDH1 在肿瘤发生中的作用的理解。并且为迫切需要为 CC 患者提供更好的治疗方案。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献
[1] Wang P, Dong QZ,et. Mutations in Isocitrate Dehydrogenase 1 and 2 are Associated with DNA Hypermethylation in Intrahepatic Cholangiocarcinomas. Oncogene. 2012 in press.
[2] Hwajeong Lee,et. The potential role of comprehensive genomic profiling to guide targeted therapy for patients with biliary cancerTherap Advastroenterol. 2017 Jun;10(6):507-520.
[3] Hui Yang，et IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives. Clin Cancer Res. 2012 October 15; 18(20): 5562–5571
[4] 2017 ASCO POSTER SESSION
[5] Prof Ghassan K Abou-Alfa,et.Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 June ; 21(6): 796–807.
[6] Audra N Boscoe 1, Catherine Rolland 2Frequency and prognostic significance of isocitrate dehydrogenase 1 mutations in cholangiocarcinoma: a systematic literature review. J Gastrointest Oncol. 2019 Aug;10(4):751-765