成瘾性药物劫持中脑边缘多巴胺能系统，增加从中脑腹侧被盖区(VTA)到腹侧纹状体伏隔核(NAc)的多巴胺能信号。这种增加作用一方面通过增强多巴胺能神经元兴奋性输入实现，另外一方面通过抑制VTA区域GABA（γ-氨基丁酸）神经元实现的。
GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，通过阶段性抑制和强直性抑制两种方式调节神经元兴奋性 。星形胶质细胞来源的GABA被认为是强直性抑制作用的主要来源。富含亮氨酸重复序列的蛋白家族成员8A（LRRC8A，也称Swell1 通道)作为容积敏感性阴离子通道具有调控GABA释放的作用。
2023年1月美国约翰霍普金斯大学医学院Zhaozhu Qiu（邱照铸）研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示了VTA区域星形胶质细胞通过释放GABA调控药物成瘾行为。
电生理实验发现VTA区域GABA能神经元和VTA投射到NAc区域的多巴胺能神经元均存在强直性抑制电流，在敲除GABAA受体δ亚基后，这种强直性抑制电流明显减弱。
图1：星形胶质细胞Swell1调控VTA区域GABA介导强直性抑制作用
研究人员检测了海马、丘脑、纹状体、VTA区域Swell1 表达水平，其中VTA区域星形胶质细胞Swell1 表达水平最高。电生理实验发现在特异性敲除星形胶质细胞Swell1 后，VTA区域GABA能神经元和VTA投射到NAc区域的多巴胺能神经元的强直性抑制电流减弱，敲除神经元上的Swell1 并不会出现这种变化。这就表明星形胶质细胞Swell1调控VTA区域GABA介导强直性抑制作用。
图2：可卡因增强VTA区域GABA能神经元强直性抑制
然而，可卡因可增强VTA区域GABA能神经元强直性抑制电流，但在VTA投射到NAc区域的多巴胺能神经元并不出现这种变化。进一步电生理实验发现可卡因可降低VTA区域GABA能神经元自发性放电频率，增加VTA投射到NAc区域的多巴胺能神经元自发性放电频率，这就表明可卡因增强的强直性抑制作用抑制了VTA区域GABA能神经元，对多巴胺能神经元发挥了去抑制作用。
研究人员发现通过病毒载体工具特异性敲除VTA区域星形胶质细胞Swell1 后能够明显减弱可卡因成瘾行为（条件下位置偏好行为减弱）。此外，敲除Swell1 后可卡因并不能增强GABA能神经元强直性抑制电流，也不会降低VTA区域GABA能神经元自发性放电频率，因此VTA投射到NAc区域的多巴胺能神经元活性并没有增加。
为进一步验证通过VTA区域GABA能神经元强制性抑制作用在可卡因成瘾中的作用，他们通过CRISPR-Cas9技术特异性敲除VTA区域GABA能神经元GABAA受体δ亚基后，能够明显减弱可卡因引起的行为敏化和条件性位置偏好行为。此外，敲除GABAA受体δ亚基后可削弱可卡因对VTA区域GABA能神经元和多巴胺能神经元活性的影响。
本文发现可卡因可通过Swell1通道促进VTA区域星形胶质细胞释放GABA，进而增强强直性抑制作用，减弱VTA区域GABA能神经元活性，增强多巴胺能活性，完成对奖赏系统的“挟持”。
【参考文献】
Yang et al., Ventral tegmental area astrocytes modulate cocaine reward by tonically releasing GABA, Neuron (2023),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.033
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