2022年1月30日，Escient Pharmaceuticals（简称“Escient”）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准该公司EP262的研究性新药（IND）申请，从而启动1期人体研究。这是公司第二款进入1期临床的药物。
关于EP262
EP262是同类首创、强效、高选择性Mas 相关基因G 蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）拮抗剂，可能有效治疗广泛的肥大细胞介导的疾病，最初重点是慢性荨麻疹（荨麻疹）和特应性皮炎（湿疹）。作为一种新型的靶向小分子疗法，EP262具有每日一次口服给药的潜力，且能够规避其他疗法可能产生的严重副作用。Escient计划在2023年上半年启动1期研究，以评估EP262在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。在这项研究之后，该公司计划在 2023 年下半年启动几项临床概念验证研究，进一步评估 EP262 在慢性诱导性荨麻疹、慢性自发性荨麻疹和特应性皮炎患者中的应用。
根据公开的数据显示：（1）EP262能有效抑制多种MRGPRX2激动剂诱导的肥大细胞的MRGPRX2激活和脱粒，发挥拮抗剂的作用。（2）EP262还能阻断人肥大细胞中胰蛋白酶和炎症细胞因子的释放。（3）口服EP262抑制MRGPRX2激动剂对体内效力高的MRGPRX2 KI小鼠肥大细胞脱颗粒和血管通透性的反应;这种效应在Mrgprb2 KO小鼠中复制。（4）EP262表现出良好的ADME/PK特性，支持每天一次口服给药。
关于MRGPRX2
MRGPRX2是一种在屏障组织（例如皮肤，气道，胃肠道）中发现的肥大细胞上表达的受体，该细胞被许多配体激活，包括从感觉神经元释放的许多肽以及其他细胞类型。为了响应MRGPRX2激活，肥大细胞脱颗粒并释放组胺，类胰蛋白酶，乳糜，趋化因子和细胞因子，进而引发荨麻疹发痒，血管性水肿，2型炎症（通过适应性免疫系统的参与）和慢性瘙痒和疼痛。通过阻断MRGPRX2的活化和肥大细胞的脱颗粒，MRGPRX2拮抗剂有潜力广泛治疗由肥大细胞介导的疾病。
2022年7月，约翰霍普金斯大学的董欣中团队在Immunity 上发表题为Keratinocyte-derived defensins activate neutrophil-specific receptors Mrgpra2a/b to prevent skin dysbiosis and bacterial infection 的文章。作者制作了Mrgpra2a/b双敲除小鼠，检测证实了中性粒细胞中Mrgpra2a/b表达缺失；进一步利用皮肤感染模型，分析了防御素-Mrgpra2信号的功能。进一步证实了Mrgpra2信号途径，在上皮角质细胞与中性粒细胞相互作用中的皮肤免疫和微生物群稳态中，发挥至关重要的作用。
关于MRGPR
随着基因克隆技术的快速发展以及生物信息数据库的不断丰富完善，人类基因组组织基因命名委员会（HGNC） 将涉及到Mrgs 或SNSR的G 蛋白偶联受体统一命名为Mas 相关基因G 蛋白偶联受体（MRGPR），根据受体成员的不同，分为九个亚型即：MRGPRA、B、C、D、E、F、G、H 和灵长类动物特有的MRGPRX，每一个亚家族又包括不同的亚型比如MRGPRX1、MRGPRX2、MRGPRX3、MRGPRX4 等。
MRGPR 受体亚家族分类以及在不同物种中表达
MRGPR 作为GPCR受体蛋白家族的成员，尽管已证实一些特定的多肽和氨基酸（β- 丙氨酸、血管紧张素1-7、alamandine、γ-氨基丁酸、Cortistatin-14、脑啡肽原裂解物、阿黑皮素原、强啡肽原及腺嘌呤等）可能是其潜在的配体，但相应MRGPR 受体的生理效应还了解甚少。对这些" 孤儿受体" 的深入研究可能会发现更多有治疗前景的药物。目前已有证据表明一些特定的MRGPR受体亚型可能参与到人体伤害感受、瘙痒、睡眠、细胞增殖、循环以及肥大细胞脱颗粒等生理效应过程。
据不完全统计，目前在研的MRGPR药物近10种。
关于Escient
Escient 是一家处于临床阶段的公司，专注于开发新型疗法，以解决广泛的神经感觉炎症性疾病。该公司的专注于MRGPR 受体的开发，其介导的神经免疫过度激活是多种慢性疾病的标志性特征，这些疾病包括过敏性、炎症性、自身免疫性疾病以及疼痛和瘙痒。
公司产品线包括两种first-in-class的小分子拮抗剂，分别是MRGPRX2拮抗剂EP262和MRGPRX4拮抗剂EP547。
EP547是一种口服，每日一次的MRGPRX4小分子拮抗剂，为该公司管线中最领先的药物，正在开发用于胆汁淤积和尿毒症性瘙痒。MRGPRX4 是一种在支配皮肤的背根神经节 （DRG） 中瘙痒性神经元亚群上表达的受体，由胆汁酸、胆红素和尿胆素特异性激活，胆汁酸、胆红素和尿胆素可能积聚在胆汁淤积性肝病 （CLD） 和慢性肾病 （CKD） 患者的皮肤和血浆中，使其成为有希望的治疗靶点。
参考资料
1、Dong X, Limjunyawong N, Sypek E I, et al. Keratinocyte-derived defensins activate neutrophil-specific receptors Mrgpra2a/b to prevent skin dysbiosis and bacterial infection[J]. Immunity, 2022, 55(9): 1645-1662. e7.
2、陈明, 武丽娟, 吴雪琼. 人类Mas相关基因及其G蛋白偶联受体研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2016, 16(35):5.
3、公司官网