儿童作为药品消费的特殊群体，我国适宜儿童用药品的种类占药品总量的比例不足10%，国内90%以上的儿童用药为非儿童专用药。这给儿童用药安全带来很大的安全隐患。儿童不是缩小版的成人，对成人有效的药品也许并不完全适用于儿童。儿童的体重、身高、组织、器官都在随年龄不断发生变化，跟成人有很多区别，儿童药物临床试验非常有必要开展。
亦弘同学会于2022年9月组织了该主题的线上沙龙，由长期从事儿童药物领域的几位嘉宾进行了分享与互动讨论。
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KEYNOTE SPEECH
沙龙主讲人 丁 倩 同学
首都医科大学附属北京儿童医院药物临床试验机构办公室副主任
临床研究管理一班学员
#01儿科人群的界定及用药特殊性
儿科人群的界定
儿科人群主要有5个阶段：① 早产的新生儿，② 0~27天的足月新生儿，③ 28天到23个月的婴幼儿，④ 满24个月到11周岁的儿童，⑤ 12~17周岁的青少年。
儿科人群整体指的是18岁以下的人群，该阶段人群与成人相比较，有两个特点：一是处于不断生长发育动态变化过程当中；第二是脏器的发育及其功能，还有心理发育尚不成熟，仍处于一个动态变化过程中。
生长发育对药物体内处置的影响
药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学过程，随着儿童期的生长发育有所变化！肝脏代谢、人体组织、胃肠功能均会随着年龄的变化产生变化。尤其是儿童时期，其变化波动较大。
©丁倩同学ppt
药物在儿科人群体内的吸收
口服给药是药物在儿科人群体内吸收，也是儿科最常用最安全的一种给药方式。一定浓度的药物进入体内后需要通过胃肠道途径吸收入血才能发挥药效，吸收是发挥药效的一个前提。
药物在儿科人群体内的吸收具有以下7个特点：
年龄越小，胃液pH越高，对弱酸性药物吸收降低，对酸不稳定（青霉素）及弱碱性药物（红霉素）吸收增加；
胃排空耗时较长，药物在体内的吸收增加，在肠道的吸收延迟，达到峰值时间延迟，峰值浓度下降，其生物利用度也会下降；
儿童胃容量较小且新生儿时期呈横位，溢乳或呕吐，口服用药失败率高；
胆酸盐、脂肪酶的含量及活性不足，导致脂溶性的药物吸收受限；
肠液pH值偏高，影响药物化学的稳定性和非离子态的转运；
肠道蠕动不规则，药物吸收不规则，难以预测；
肠道微生物菌群不同，影响药物在肠内的转化与吸收，个体差异大。
口服以外的给药途径，如皮下或肌肉注射、静脉注射和静脉给药，就吸收而言，儿童与成人有很大区别：
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药物在儿科人群体内的分布
药物在儿科人群体内的分布会受到膜通透性、水/脂溶性以及血浆蛋白结合率的影响。儿童体液量占50%~80%，细胞外液占20%~35%，水溶性药物的分布容积升高同时细胞内的药物浓度升高。儿童生长发育期间脂肪比例增加，造成脂溶性药物的游离药物浓度降低。
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药物在儿科人群体内的代谢
影响儿科人群体内药物代谢的因素有肝血流量、肝运转蛋白系统、肝脏药物代谢酶活性。肝脏作为一个代谢器官，婴儿时期血管比较丰富，血流量较大，药物代谢水平高于成年人。
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药物在儿科人群体内的排泄
肝脏作为主要的排泄器官，不同时段的药物排泄能力存在差异；新生儿期药物排泄减少，t1/2延长，排泄能力受孕龄及生后日龄影响大；婴幼儿期药物排泄较成人快，CL较成人大，t1/2缩短、药物浓度下降。
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新生儿特别是早产儿葡萄糖醛酸转移酶发育不足，影响代谢，半衰期延长，若不调整剂量，可造成药物蓄积中毒。最著名的药害事件如氯霉素导致的灰婴综合征（gray baby sydrome）。
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全球共识：儿童不是成人的缩影
在全球已经达成共识，儿童不是成人的缩影；儿童用药并不能按照年龄直接的对药量进行一个缩减，直接沿用成人临床试验数据可能导致儿童用药的安全性和有效性得不到保障！
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#02儿科人群临床试验的过去和现在
我国儿科临床研究发展之路起步晚，挑战多，难度大。
起步于80年代原卫生部启动临床药物基地的建设，直到2003年GCP首次将儿童患者纳入为临床试验受试对象，到2004年儿科专科医院可以申请药物临床试验基地的资格，代表着进入了一个儿童临床试验的时代。
2014-2017年，我国颁布了《关于保障儿童用药的若干意见》及“儿科人群3个技术指导原则”并成立了“十三五”重大专项“儿科GCP平台建设”；2019年《药品管理法》明确提出了鼓励儿童用药药品的研制和创新。近年来，我国一系列政策和举措都在助力儿科临床试验的快速发展。
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2011-2019年，北京儿童医院就儿童用药现状进行了一次长期追踪调查，调查结果显示存在超说明书用药及未标注儿童用药现象。经过多年的努力，儿科用药状况未得到有效改善，至少45%药品说明书依然缺乏儿童用法用量。同样，对于儿童PK信息调查显示：在1719种药品信息中，标注儿童PK信息的品种数量只有150种。
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#03北京儿童医院在儿科人群临床试验的实践
在相关指导原则颁布后，北京儿科专科医院所承接的临床试验处于逐年递增情况，儿童用药相关数据库在不断完善和建设中。2020年起，启动了中国儿童用药数据库、中国儿童药代动力学数据库以及儿童临床试验受试者生长发育跟踪数据库的建设。
儿科临床试验难，难在入组，也难在试验执行。目前紧跟时代的步伐，采用了很多新型的临床试验技术如融合试验设计、建模仿真技术和真实世界研究。
临床中仍然有许多儿科问题尚未解决，伦理方面也在逐步完善当中。儿科临床问题只能通过儿科临床研究来解决，根据每个临床试验项目的不同情况去寻求合适的解决方案，采用新型的研究技术尽可能的减少儿科人群受试者的临床试验，加速推进急需儿科用药的临床开发。
特邀嘉宾 周 焕
蚌医一附院临床试验研究中心主任/ 江淮暨安徽GCP专科联盟理事长
儿科临床试验的“难”，首先是受试者招募。广大家长们对临床试验的认识存在一些误区；我们如何做好临床研究和临床试验的科普，提高大众的认识和理解，对下一步工作开展至关重要。其次是医院中儿科相关委员会的水平和能力仍需提高。部分医院中伦理委员会里面没有儿童相关专业的医生，部分医院开展临床研究时没有特定的顾问等等。还有就是国家的监管措施。其对儿童临床试验的开展也至关重要。我国也在不断完善儿科相关法规体系及指导原则；促进了我国儿童临床研究的开展，建立了儿童临床试验的技术体系、人才队伍和专家的团队，为下一步的发展奠定了坚实的基础。在完善药物研发体系的同时，是否还可从业人员的技能操作培训、完善儿童用药经费和相关保险等，也是对于儿科临床研究推进的关键一步。
讨论嘉宾 洪丽萍
康芝药业股份有限公司副董事长/研发负责人
BD高层经理研修课程学员
儿童临床试验普遍认为很困难，特别是招募时家长们都不愿参与；但现在有很多科学的方法能够用很少的人数快速达到试验目标，这也推动了儿童临床试验的进行。另外，药品说明书缺乏儿童数据的比例非常高。作为药企，我们有责任去完善，同时也肩负着研发的重任。
由于儿童的特殊性，药物不能照搬成人的处方。还要考虑比成人更多的层面，如辅料和包装系统的安全性、给药装置、可接受度和适口性。儿童药物始终保持极简配方，用最少种类和尽量少的辅料，做出口感良好的产品。为此，企业也在不断地进行剂型创新，如口腔速溶模技术等。
讨论嘉宾 颜培钢
济川药业集团有限公司药物研究院临床总监
儿童临床研究本身不仅仅是我国也是全世界的一个难题，需要大家共同面临解决。临床巨大的需求是企业的责任，也是企业寻求突破的一个关键点。在儿科领域，医院做了巨大的工作，三个重要的数据库环环相扣提供详细信息。
企业在开发儿童用药的时候，跟CDE处于密切沟通互动的过程。CDE本身对于儿科领域也有非常大的兴趣，乐意向企业分享经验和建议；在研究过程中也会密切关注研究结果并进行交流讨论。从这个角度来讲，现在是开发本土儿科产品的好时期。如之前所说，儿童临床试验的招募仍是难度最大的；每一个儿童数据都非常关键，要把每一例个体的数据进行深度的挖掘，使其价值最大化也是一个研究方向。
Q：儿童项目招募中有没有一些好的经验能做一些分享，从实操层面上能够对大家有帮助，主要是招募和执行。
丁倩：临床试验招募困难其实也是分专业分病种的。如常见的呼吸道疾病会自愈，也会有许多可替代药物使用，做这方面临床研究药品开发的招募相对来说会比较困难；像一些血液科和肿瘤方面的疾病，不存在招募困难。许多患者通过各种渠道得知临床试验的信息，直接打电话咨询报名。不同专业的招募难度区别较大。
像皮肤科的项目，有些并不是严重的疾病，医生在疾病治疗追踪的过程中，不仅作为医生的角色，也充当了患儿家长的咨询顾问，更是包含了日常喂养和教育方面，患者的依从性就特别好。
总结来说，儿科也不单单是一个专业，是有多个专业组成的，而每个专业有其特点，各专业都有一套属于自己的处理方法。
Q：基于伦理，在 PK采血设计方面对儿科试验有什么想法或者是一些可行性的做法？比如对不同年龄层的会有什么不同的采取密度，还是case by case。
丁倩：对儿童年龄的分层是肯定的，有些项目的分层较多的仍是采用Case by Case的形式较多。对于采血，也有设想使用尿液或者体内液体进行代替，仍处于一个探索阶段，尚未普遍采用。
周焕：在采血试验设计的时候，首先会借鉴药品非临床的基本药代情况。采血是为了抓取在关键节点上药代的情况以及人体的变化。另外对儿童群体来讲，产品本身采血频次的密度肯定受到一定制约，就是说在产品设计上会借鉴临床的数据情况，一般借鉴2~3个点。另外有一些年龄更小的儿童群体，其采血量会受到限制。
同样，也可将检测方法进行优化，如降低采血量、采血时间的设计等细节的考量。
另外在采血过程中，几个关键点会比较注意，比如患者的情况在发病过程中进行采血。
Q：儿科临床试验使用MIT建模较多，但现在建模的数据往往都是用在首次临床之前和首剂量选择，或者通过Ⅰ期的数据推导，很少可以用于上市审评。对于建模推导直接用于上市的这种情况主要是哪些药物，或者是监管当局接受度比较高的一个类型？对于绝大部分来说，目前通过建模直接推向市场应该还是比较难的？
洪丽萍：我所了解到的，目前也就是这个现状：通过建模得到的只能是推导剂量，再通过验证性临床进行验证。对于急需药品，很期待能有附条件审批的通道，在上市之后进行真实世界研究的方法去验证。