引言:门诊常有儿童GD患者咨询,需要知晓儿童与成人之间在GD的管理有所不同;近期欧洲甲状腺学会(ETA)专门针对儿童Graves病管理发布指南,本文会涉及儿童与成人管理之间的不同点;实际执行过程国内外可能还是有差异的,很多临床决策需要谨慎。
指南解读 l 2022
Graves病
儿童治疗和长期结局特征**
编译:陈康
儿童Graves病概述
在内分泌临床中,虽然某些代谢性疾病在成人或老年中相对常见,但在儿童中几乎都是少见或罕见疾病,这包括糖尿病、骨质疏松、血脂紊乱等等,当然也包括甲亢甲减等。Graves病(GD)是儿童甲状腺功能亢进(甲状腺毒症)的最常见病因,患病率很低,约为1/10000,是成人的1/10。5岁以下儿童GD的发生更少,发生率约是10岁以上儿童的1/10 (J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):2980-2987);总体而言,属于儿童较为罕见的疾病。
除少见外,儿童GD管理也有诸多自身的特点。
儿童GD诊断和评估更依赖高敏感TRAb的测定
GD是一种自身免疫性疾病,源于甲状腺受体抗体(TRAbs或TSIs)对甲状腺腺体的刺激;特征为存在TSHRAb,导致甲状腺活动过度(Graves’甲亢)、眼部异常(Graves’眼病,GO)和(非常罕见的)局限性皮肤病(胫前粘液水肿, PTM)。儿童GD特征以及儿童甲亢和甲状腺毒症的其他可能病因见表1。但需要注意,在小儿GD中,以往报告可能高达40%的患者无法检测到这些免疫球蛋白水平升高(J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21(11):1085-1088),而具有更多症状和更严重疾病的患者中,此类抗体水平会更高(Autoimmunity. 2018;51(2):62-68;J Pediatr. 2014;164(5):1189-1194.e1)。但是,最近关于更高敏感性测定的研究发现,在绝大多数GD患者中可以检测到TRAbs(Clin Endocrinol (Oxf). 2020;92(2):169-178;Scand J Clin Lab Invest. 2019;79(6):443-448)。TRAbs的初始水平与儿童缓解的可能性之间似乎也有很大关系(J Pediatr. 2014;164(5):1189-1194.e1)。
表1 儿童甲状腺功能亢进症/甲状腺激素分泌过多的原因a
a. 一个重要的诊断陷阱是甲状腺功能亢进症的假生化表现,即由于生物素等对实验室检测的干扰。
b. 故意或非故意(例如作为多种维生素补充剂的一种成分)。
CRP、C反应蛋白;ESR、红细胞沉降率;FT3,游离三碘甲腺原氨酸;FT4,游离甲状腺素;GD,Graves病;T3,三碘甲腺原氨酸;T4,甲状腺素;Tg,甲状腺球蛋白;TSH,促甲状腺素;TSHRAb、TSH受体抗体;TSI,促甲状腺免疫球蛋白;TPO,甲状腺过氧化物酶;US,超声检查。
注意表现单纯T3升高患儿
尽管绝大多数GD患者存在T4、游离T4 (FT4)和三碘甲腺原氨酸(T3)水平身高,但少数患者可能仅存在T3升高(Am J Med. 1990;88(5):531-533)。
长期甲亢对于儿童的影响更为深远
甲状腺功能亢进症对儿童产生深远的不良影响:
包括过度体力活动、疲劳、震颤、心动过速、脸红、心悸、体重减轻、线性生长加速和骨矿化减少(Eur Thyroid J. 2022;11(1):e210073)。
GD的一个主要特征是学校表现和行为改变的恶化。
眼部疾病发生于少数GD儿童患者,且发生时通常为轻度,在某中心的报道中,约40%的患者眼球突出是最常见的眼部特征(Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2018;34(4S Suppl 1):S52-S55)。
确诊为GD的年轻人、或儿童期诊断和治疗的年轻人,比健康同龄人的生活质量低。应牢记这一点,并在必要时采取适当措施解决这一问题(1,ØØOO)
药物治疗后仍然难以缓解
有关小儿GD自然史的其他结局数据在不断积累,补充了针对GD儿童缓解率的早期研究。总之,这些研究表明,即使经过多年的抗甲状腺药物(ATD)治疗,大多数GD儿童患者仍不会缓解(Eur J Endocrinol. 2021;185(2):219-229)。因此,较大比例儿科患者在使用ATD后需要放射性碘(RAI,131I)治疗或手术。
抗甲状腺药物治疗-选择和治疗调整
GD患者需要及时治疗 (1,ØØØØ).。
年轻的GD患者应使用卡比马唑(CBZ)或其活性代谢产物甲巯咪唑(MMI)。不应使用丙基硫氧嘧啶 (1,ØØØØ)。
抗甲状腺药物(ATD)的初始剂量为每日0.15-0.5mg/kg MMI或每日0.25-0.75mg/kg CBZ。两种药物每日一次给药 (1,ØØØO)。
剂量滴定(Dose titration,DT)法:使用DT法时,起始剂量0.15–0.3mg/kg MMI或0.25–0.5mg/kg CBZ可使大多数患者在前4–6周内的甲状腺激素浓度恢复正常。然后根据常规的甲状腺功能检查,将剂量减少25–50%。在更严重的症状性病例中,可给予更大剂量的ATD,最高可达0.5 mg/kg MMI或0.75mg/kg CBZ(1,ØØØO)。
如果FT4或FT3相对较高但TSH正常,则治疗方案可能不需要调整(1,ØOOO)。
关于GD,尤其是其治疗的教育对于优化依从性至关重要,要关注发育年龄(1,ØØOO)。
阻断和替代(Block and replace ,BR)方法:剂量为0.3–0.5mg/kg MMI或0.5–0.75mg/kg CBZ可防止大多数患者产生内源性甲状腺激素。当FT3回落至在参考范围内,可根据年龄和体重引入左甲状腺素替代剂量。如果甲状腺激素浓度(尤其是FT3)未如预期下降,则可使用较高剂量的ATD(例如,1.0 mg/kg MMI或1.3 mg/kg CBZ) (1,ØØØO)。
在大多数情况下,DT是ATD的首选治疗方法 (1,ØØØØ)。
对于有明显甲状腺激素过量体征的患者,建议使用β-肾上腺素能阻滞剂。一旦患者的生化甲状腺功能正常,就可以停止这种治疗(1,ØØØO)。
未治疗的GD患者可能严重不适,有明显的甲状腺激素分泌过多的征象。此类患者应在高度依赖病房( high dependency)或重症监护病房进行管理 (1,ØØØO)。对于接受DT或BR治疗的患者,应在最初3个月内每隔约4周对其进行一次观察,然后根据临床病程进行每2个月的评估、随后是每3个月。
应在基线检查白细胞计数(包括中性粒细胞计数)和肝功能检查,因为两者都可能受到潜在疾病过程和ATD治疗的影响 (1,ØØØO)。
在初始6周内,大多数患者的甲状腺激素浓度(FT4和FT3)应恢复正常,4周内有明显改善。TSH可持续抑制数个月 (1,ØØØO)。
在ATD治疗期间,应提醒家属注意体重过度增加的可能性(1,ØØØO)。
儿童首选MMI
大多数GD患儿初始接受ATD治疗,其通过抑制甲状腺碘化物氧化和有机结合来减少甲状腺激素的产生。ATD包括MMI和丙基硫氧嘧啶(PTU),MMI的效力是PTU的10-20倍,半衰期更长。在欧洲和世界其他一些地区,也在使用可转化为MMI的卡比咪唑。
2008年,PTU治疗相关的儿童严重肝毒性可能性被广泛关注(N Engl J Med. 2009;360(15):1574-1575)。PTU引起的肝损伤发生在高达1/2000的儿童中,发生迅速,并且常常是不可逆的。因此,在2010年,美国FDA就使用PTU发出黑框警告(N Engl J Med. 2009;360(15):1574-1575;JAMA. 1983;250(15):2042-2044;Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:658267)。因为在使用PTU的儿童进行转氨酶水平的系列监测被认为可能无助于降低肝毒性风险(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776),降低PTU相关肝毒性风险的唯一方法是避免使用它。因此,MMI现在是ATD的首选(Eur Thyroid J. 2018;7(4): 167-186.)。
β受体阻滞剂
因为在ATD治疗至少需要1或2个月的时间才可能见到生化甲状腺功能亢进症逐渐消退 ,在此期间,用β受体阻滞剂(普萘洛尔、阿替洛尔或美托洛尔)治疗,可用于控制GD症状。因为阿替洛尔不象普萘洛尔那样能透过血屏障,所以患者服用这种药物后不会感到疲倦(Br J Clin Pharmacol. 1981;11(6):549-553)。对于患有反应性气道疾病的个体,可使用包括美托洛尔和阿替洛尔在内的心脏选择性β受体阻滞剂(BMC Med. 2017;15(1):18;Cardiovasc Ther. 2013;31(2):76-83)。
甲功监测和药物调整
甲状腺激素水平的正常化,或者是否调整为更高或更低的剂量,往往需要数月。ATD起始后,应每月进行甲状腺功能检测。T4、FT4和T3水平恢复接近正常后,通常可将MMI剂量减少50%或依据指标变化幅度估计剂量调整,以维持正常甲状腺功能(N Engl J Med. 2005;352(9): 905-917)。
虽然MMI的处方常常在一天内分次给药,但实际一天一次给药就足够(Thyroid. 2005;15(3):292-297);并且与比每日多次有更好的依从性(Int J Endocrinol. 2017;2017: 2619695)。重要的是要认识到,MMI的组织水平会持续很长时间,循环半衰期超过3-5小时,从而支持每日给药的效用(Clin Pharmacokinet. 1981;6(6):401-428)。
药物其他副作用风险
由于甲状腺功能亢进状态可能与白细胞计数低有关,且患者接受的药物可能降低中性粒细胞水平,因此除转氨酶水平外,还应在治疗起始时获得完整的血细胞计数。
MMI治疗并非没有风险。轻微副作用可能影响20%的儿童,严重副作用可能发生在1%的儿童(Eur Thyroid J. 2022;11(1):e210073;Thyroid. 2014;24(2):200-207;Eur J Endocrinol. 2021;185(2):219-229)。与MMI相关的最常见轻微不良副作用为荨麻疹、关节痛和中性粒细胞减少症。儿童还可能出现重大副作用,包括粒细胞缺乏症、Stevens–Johnson综合征和血管炎(Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:176970)。MMI不良事件最常见于治疗开始后6个月内。但是,儿童在治疗开始后超过12个月也可能发生不良事件(Int J Pediatr Endocrinol. 2016;2016(1):16)。
因为MMI的副作用可能与剂量有关,所以应使用相对较低剂量,尤其是在治疗的前100天内,此时粒细胞缺乏症的风险最大(Thyroid. 2014;24(5):796-801)。MMI当用于儿童时,可使用以下剂量的片剂:
婴儿,1.25mg/天;
1-5岁,2.5-5.0mg/天;
5-10岁,5-10mg/天;
10-18岁,10-20mg/天。
粒细胞缺乏症是一种潜在的严重ATD不良事件,发生于0.3%服用PTU或MMI的成人。粒细胞缺乏症风险呈剂量依赖性,且不常见(Thyroid. 2014;24(5):796-801)。如果接受MMI的个体感觉不适、发热或发生咽炎,应立即停止MMI,联系执业医师并获取完整血细胞计数。
ATD治疗时间及缓解预测
TSH受体抗体(TSHRAb)可用于预测缓解的可能性。如果TSHRAb升高,则不可能缓解,不应停止ATD (1,ØØØO)。
ATD的正常给药时间至少为3年,且仅在TSHRAb水平低持续达几个月时可停止。如果根据就诊时的疾病特征,缓解的可能性较低,则应考虑ATD的较长疗程(≥5年) (1,ØØØO)。
儿童GD患者ATD治疗2年后的总体缓解率在20-30%之间,并可能随着ATD持续时间的延长而增加 (1,ØØØØ)。
当ATD停药,应讨论甲状腺激素过量的体征,并且协商甲状腺功能监测途径 (1,ØØØO)。
ATD疗程后复发的患者可选择重启ATD治疗或选择根治性治疗。该决定可能受到年龄或教育阶段等因素的影响(1,ØØØO).。
儿童ATD治疗缓解率低
GD的缓解定义为停止治疗后1年或更长时间内甲状旁腺功能正常或甲状腺功能减退(N Engl J Med. 2005;352(9): 905-917)。治疗持续时间和缓解率的问题是儿童和成人正在研究的领域。
在成人中,以往较早的研究表明,如果在ATD治疗12-18个月后未出现缓解,则延长治疗实现缓解的几率较低。然而,近期数据表明,长期治疗可能与缓解率增加有关(Br J Surg. 2022;109(4): 381-389, Endocrine. 2021;74(1): 120- 127;Endocr J. 2019;66(6):535-545;Thyroid. 2019;29(9): 1192-1200)。
在儿童中,研究通常显示低缓解率,在10%-40%之间,即使治疗时间延长 。然而,另有研究表明,随着治疗时间的延长,缓解率会增加(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):110-119;J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3817-3826;Pediatrics. 2019;143(5):e20183034;Pediatr Neonatol. 2020;61(3):311-317;Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2018;65(3):143-149)。因此,最近的2022年欧洲甲状腺协会儿童GD管理指南建议至少对ATD进行3年的初始治疗,但注意到继续应用ATD长达5-6年时,缓解率可能会增加。值得注意的是,ATD治疗2年后的缓解率增加通常只是轻度的(Eur J Endocrinol. 2021;185(2):219-229)。
在对GD患儿进行初始评估期间,医师可将患儿分层为2组(图1):
延长ATD治疗方案缓解几率为30%至40%的患儿
缓解几率极小的患儿。
延长ATD方案缓解的几率较低者包括(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):110-119;tment. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3817-3826):
甲状腺较大(>同年龄正常大小的2倍)
GD起病时年龄较小 (< 12岁)
血清TRAb/TSI水平升高明显,
患者在初诊时表现为重度甲状腺功能亢进(FT4 > 4 ng/dL)。
另一组,没有甲状腺肿大、甲状腺激素水平中度升高或儿童处于青春期,缓解的机会会更大,但仍低于50%。
图1 Graves病儿童潜在初始分层方法
在成人中,检测TRAb或TSI水平有助于确定病程和缓解可能性(hyroid. 2016;26-(10):1343-1421)。这与小部分缓解的儿童GD中所观察的一致,TRAb水平在少数ATD儿童患者中恢复正常(J Pediatr. 2014; 164(5): 1189-1194.e1;Pediatr Neonatol. 2020; 61(3):311-317;Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2018; 65(3): 143-149)。因此,TSI和TRAb水平在儿童中的持续时间长于成人。
MMI至少2年和停药监测
认识到某些在初诊时伴有一些较差的风险因素的儿童仍然可能会缓解,因此,即使是风险因素不利的儿童,治疗MMI至少2年并观察是否出现缓解是合理的。因为甲状腺功能亢进会影响学习成绩,所以通常在学生假期进行ATD停药尝试。
当ATD停用时,应每1-2个月(最初为前6个月)获取甲状腺激素水平,或在出现甲状腺功能亢进症状时提前监测。此后,甲状腺激素水平检测频率降低,或如果症状发生时。停用ATD时,还应指导家长监测甲状腺功能亢进的体征,包括评估静息脉搏率。
缓解预测
在这种情况下,如果没有缓解,则可考虑根治性治疗(如家庭有意愿),同时考虑个人的具体临床状况和社会教育状况。或者,如果未出现药物副作用,可采用更长时间的治疗。如果儿童被认为太小,不能进行RAI和/或不希望或不选择手术,则更长时间的药物方法可能特别有用。除初始表现特征外,最有可能缓解的儿童是需要相对低剂量ATD以维持正常甲状腺状态的儿童或TSI的TRAb水平正常的儿童(Eur Thyroid J. 2022;11(1):e210073)。
最近的2022年欧洲甲状腺协会小儿GD治疗指南推荐至少3年的ATD初始尝试(Eur Thyroid J. 2022;11(1):e210073),并且注意到随着ATD持续时间延长达5至6年,缓解率可能会增加。ATD停药后可能缓解的患者通常是服用低剂量ATD,且未检测到TSH或TRAbs的患者。在ATD治疗3年后,TSH或TRAb水平下降中位值为90%,如果ATD被停用,TSI或TRAb水平升高,缓解的机会将很低(hyroid. 2016;26-(10):1343-1421)。
在监测ATD患者时,评估甲状腺大小随时间的变化很重要。在某些个体中,可能存在进行性甲状腺肿大,如果甲状腺变得太大,则可能妨碍个体成为RAI的合适潜在人选。
对于个体临床特征提示缓解机会较小、并且可以以低风险进行根治性治疗的个体,应需要对ATD治疗持续多长时间进行咨询。这个问题对于离开儿科诊治并达到育龄期的青少年尤为重要。目前认识到,青年成人的医疗保健可能不如青少年的全面,而且更为零散或不系统(Conway D. Adults Age 26 Had Highest Uninsured Rate Among All Ages, Followed By 27-Year-Olds. United States Census Bureau)。与左旋甲状腺素替代相比,妊娠期GD应用ATDs药物的管理也更为复杂(Thyroid. 2017;27(3):315-389)。
长期ATD的ANCA相关血管炎风险增加
长期ATD治疗的另一个潜在并发症与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)介导的血管炎的风险有关(J Endocrinol Invest. 2019;42(11): 1273-1283.)。尽管ATD可长期使用,但有报告称ANCAs与血管炎相关,可能会限制长期药物治疗。在成人中,接受PTU治疗的个体中高达15%在治疗2年后出现ANCAs(J Endocrinol Invest. 2019;42(11): 1273-1283;Ann Rheum Dis. 2002;61(1):90-91;Clin Endocrinol (Oxf). 2004;60(6):671-675)。MMI的使用也与ANCA阳性转化有关,单发生率低于PTU(J Endocrinol Invest. 2019;42(11): 1273-1283)。由于ANCAs可引发严重的血管炎事件,当检测到ANCAs时,应停止ATD并考虑根治性治疗。为了检测这一潜在问题,对接受长期ATD治疗的儿童进行ANCAs评估是合理的。
发生MMI不良事件儿童的治疗策略
10-20%的患者出现轻微ATD副作用,且通常为短暂性。需要停用ATD的严重副作用非常罕见(每100,000人中2-3人) (1,ØØØO)。
应向患者及其家人提供有关ATD副作用以及停药标准和寻求健康专业指导的咨询 (1,ØØØØ)。
对于尽管接受了大剂量CBZ(≥1.3mg/kg/天)或MMI(≥1mg/kg/天)治疗但仍有甲状腺毒性的患者,应讨论手术或RAI治疗(1,ØØØO)。
对于出现严重中性粒细胞减少、明显肝功能不全或无法解决的复杂副作用的患者,应考虑采用根治性治疗(甲状腺全切术或RAI)。当患者无法准确报告潜在的ATD副作用、难治性依从性问题或延长ATD治疗未导致缓解时,根治性治疗也可能是合适的 (1,ØØØØ)。
由于MMI是治疗的首选药物,当服用MMI的患者出现不良反应时,将会面临临床困境。对于出现过敏症状的儿童,可尝试使用抗组胺药物(Pediatrics. 2014;133(5):e1401-e1404.)。如果患者出现中性粒细胞减少、粒细胞缺乏或肝毒性,则需要立即停用抗甲状腺药物。
因甲亢状态预期会在停药后恶化,并且RAI或手术患者最好不要在严重甲亢时进行,控制甲状腺机能亢进状态的治疗必须在根治治疗前数天内开始(Thyroid. 2016;26-(10):1343-1421)。还应开始β受体阻滞剂治疗,且在ATD停用后一周内给予治疗。一旦决定停止ATD,这种方法需要与核医学专家进行协调。
如果对MMI有严重不良事件的患者因甲亢严重而无法接受RAI治疗,则医师可考虑短期使用PTU控制甲状腺功能亢进状态,直至患者被视为足够稳定,可以接受RAI治疗。
如果计划为手术干预,则可在MMI停用后立即起始碘滴,并持续1至2周。这一时期将使甲状腺功能亢进状态得以缓解,并为手术计划提供足够的时间。
放射性碘治疗
RAI (I-131)治疗的目的是完全消融甲状腺。这是为了防止甲状腺癌(1,ØØOO)的复发和未来发生。
5岁以下的患者应避免RAI,5-10岁年龄组仅在无法手术时使用。10岁以上患者/青春期后儿童无RAI使用禁忌症(1,ØØOO)。
当难以进行组织剂量测定时,RAI活性的个体化最好采用每克甲状腺组织15 MBq (0.4 miCi),或者当使用剂量测定时,应以向甲状腺输送至少300 Gy为目标。对于I-131剂量计算,甲状腺重量最好通过超声估计 (2,ØØØO)。
RAI前,ATD应停用3-7天(1,ØØØO)。
存在活动性格雷夫斯眼病(GO)时,应避免RAI治疗。在非活动GO的情况下,应同时给予一个疗程的类固醇,以防止复发/恶化(1,ØØØØ)
小儿RAI治疗GD的目的
RAI治疗GD的目的目前多数文献认为是诱导甲状腺功能减退。有几个与儿童使用RAI相关的重要注意事项。目前认为,RAI目的不是在儿童中恢复正常甲功,因为这会导致部分照射的残留甲状腺组织,这可能与甲状腺肿瘤的高风险有关(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776)。
剂量
有人认为,向甲状腺递送30 000-40 000 cGy (rad)的剂量是消融甲状腺所必需的(N Engl J Med. 1983;309(16):937-941)。但是向甲状腺递送10,000至20,000 cGy的剂量更经常使用,且可导致甲状腺的部分或完全破坏(Eur J Clin Invest. 1996;26(1):59-63;Thyroid. 1997;7(2):247-251)。通常,150µCi/g (5.5 MBq/g)的甲状腺给药剂量对甲状腺产生12 000 cGy的辐射剂量(Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4(12):675-682)。
给药基于Quimby–Marinelli方程:
剂量(β + γ辐射;单位为Gy) = 90 ×(口服碘-131剂量[μCi] ×口服24小时摄取[%]/g × 100%)。
例如,如果所需剂量为300µCi/g,甲状腺为30 g,摄取量为75% (0.75),则所需给药剂量为:
12 mCi(mCi剂量= 300 µCi/g × 30 g/0.75摄取量= 12 000µCi或12 mCi)。
在这种情况下,甲状腺大小由超声确定,体积由各叶的宽度、长度和深度检测值确定(体积或重量= 0.5 ×长度×宽度×深度) (J Clin Ultrasound. 1990;18(6):455-462)。
一些中心对所有儿童给予10或15 mCi的131I的固定给药剂量(J Pediatr. 2002;141(1):99-103),而不是单独计算的给药活性。没有研究比较儿童中固定剂量与计算剂量的结局。在成人中,两种不同的方法导致相似的结果(Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4(12):675-682)。在儿童中,计算剂量与固定剂量相比的一个潜在优势是,如果计算给药剂量,可以使用较低的131I剂量。
方法
当患者接受RAI治疗时,应在治疗前3-5天停用ATD(Thyroid. 2016;26-(10):1343-1421;Eur Thyroid J. 2018;7(4): 167- 186;Pediatrics. 2003;111(4 Pt 1):745-749)。然后对患者进行β受体阻滞剂治疗,直至治疗后T4和/或FT4水平恢复正常。尽管一些临床医生在RAI治疗后重新开始ATD,但在儿童中很少需要这样做。儿童RAI后约7天,甲状腺激素水平开始下降。继续使用ATD也可能难以评估治疗后甲状腺功能减退是由RAI还是ATD引起的。
副作用和甲功变化
RAI治疗的副作用不常见。不到10%的儿童会在RAI治疗后的第一周内主诉甲状腺轻度压痛(Eur Thyroid J. 2018;7(4): 167- 186;Pediatrics. 2003;111(4 Pt 1):745-749)。此问题可用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药治疗24-48小时。
严重甲状腺功能亢进的儿童在RAI后出现甲亢危象的情况有罕见报告(J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):1865-1867;Am J Case Rep. 2014;15:212-215)。一般而言,在进行RAI时,这些儿童有严重甲状腺功能亢进。因此,如果T4水平> 20 g/dL或fT4水平> 5 ng/dL,儿童应接受MMI治疗,直至T4和/或FT4水平恢复正常,然后再继续RAI治疗(Thyroid. 2016;26-(10):1343-1421)。重要的是,大多数GD患儿在诊断前已有数月甲状腺功能亢进,无需急于接受RAI治疗。
RAI治疗后,患者通常需要6至12周才能达到生化甲状腺功能正常或甲状腺功能减退。在此之前,甲状腺功能亢进的症状可以通过使用β-阻断剂(Thyroid. 2016;26-(10):1343-1421;Pediatrics. 2003;111(4 Pt 1):745-749;J Pediatr. 2002;141(1):99-103)。RAI1周后使用超饱和碘化钾或卢戈溶液也可迅速减弱生化性甲状腺功能亢进,而不会对放射性碘治疗的结果产生不利影响(Thyroid. 1992;2(2):155-159),但这些方法现在很少被使用。
已有多项研究报告了RAI治疗儿童GD的详情。年仅1岁儿童即有报告接受RAI治疗,效果显著(Arch Intern Med. 1975;135(5):673-675;J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776)。但对这类幼儿的治疗并不常见,现在也不推荐。儿童和青少年的RAI剂量范围为甲状腺组织100-400µCi/g(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776)。与在成人中发现的相似,对RAI治疗的反应与腺体大小和剂量有关(Eur J Clin Invest. 1996;26(1):59-63;Thyroid. 1997;7(2):247-251)。使用50至100µCi(每克甲状腺组织131I)治疗的25%至40%的儿童在治疗数年后会出现甲状腺功能亢进。在接受每克甲状腺150-200µCi的131I治疗的儿童中,甲状腺功能亢进症仅为5%-20%,60%-90%变为甲状腺功能减退(Pediatrics. 2003;111(4 Pt 1):745-749)。
已有成人RAI后眼病进展的报告(J Ophthalmol. 2015;2015:249125;Horm Metab Res. 2015;47(10):773-778;Trends Endocrinol Metab. 2002;13(7): 280-287.)。然而,儿童很少发生严重眼病,眼球突出程度较轻(Endocr Pract. 2011;17(3):456-520)。既往研究表明,仅一小部分GD儿童的眼病恶化,与治疗类型无关(Arch Intern Med. 1975;135(5):673-675;J Pediatr. 1977;91(2):313-320)。
在成人中,在RAI治疗后使用泼尼松治疗3个月可预防眼病进展。对大多数儿童而言,不建议常规使用辅助性泼尼松治疗,因为大多数儿童没有明显眼病。泼尼松长期给药也与生长障碍、体重增加和免疫抑制有关。然而,泼尼松(0.5 mg/kg,4-6周)可能对患有中度或重度眼病并将接受RAI治疗的儿童有用。
儿童中放射性碘治疗GD的(远期)风险
RAI治疗GD的风险仍是一个重要的研究领域。没有证据表明使用RAI治疗的儿童的后代会受到不良影响。既往儿童期或青春期因甲状腺功能亢进而接受RAI治疗的个体,所生的后代中出生缺陷并未更高(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776)。此外,在接受80-700 mCi(131I) 治疗儿童甲状腺癌的患者中,出生缺陷率也不高,这些治疗剂量远高于GD所用剂量(J Nucl Med. 1976;17(6):460-464)。
甲状腺在低水平辐射暴露后对恶性肿瘤的发育敏感性方面是独特的。接受低水平甲状腺照射时,20岁以下的个体患甲状腺癌的风险增加。相比之下,大于20岁的个体在暴露于低水平甲状腺照射时不会表现出增加的甲状腺癌风险(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776;JAMA. 2006;295(9):1060-1062;w? J Natl Cancer Inst. 2005;97(10):703-705;J Natl Cancer Inst. 2005;97(10):703-705;Radiat Res. 1995;141(5):259-277)。
暴露于低水平外部辐射(0.1-25Gy;~0.09-30µCi/g)时,儿童甲状腺肿瘤的风险最大(51,101–105),而更高的剂量用于治疗GD时则不然。目前,尚未发现儿童GD接受> 150µCi 131I/g甲状腺组织治疗的患者中出现可归因于RAI治疗的甲状腺癌病例。(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11): 3767-3776;JAMA. 2006;295(9):1060-1062;w? J Natl Cancer Inst. 2005;97(10):703-705;J Natl Cancer Inst. 2005;97(10):703-705;Radiat Res. 1995;141(5):259-277;Health Phys. 1968;15(3):219-228;Lancet. 2005;365-(9476):2014-2023)
在考虑儿童使用RAI时,重要的是RAI治疗对其他癌症的潜在影响。几项成人研究检验了RAI治疗GD对癌症的潜在风险。这些研究未显示GD RAI后死亡率或癌症发生率增加(J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2159-2164;N Engl J Med. 1998;338(11):712-718;JAMA. 2005;294(1):71-80;Cancer Res. 1990;50(8):2283-2289;J Natl Cancer Inst. 1991;83(15): 1072-1077;Cancer. 2007;109(10):1972-1979;JAMA. 1998;280(4):347-355;Endocr Pract. 2021;27(4):362-369;JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2125072;Thyroid. 2020;30(2):243-250;Clin Nucl Med. 2019;44(10):789-791)。
然而,最近对甲状腺毒症随访组研究(the Thyrotoxicosis Follow-up Group studies)在20多年后的进一步再分析表明,成人GD接受RAI治疗后,恶性肿瘤略有增加。然而,这些研究因方法论而受到挑战(JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2125072;JAMA Netw Open. 2020;3(7):e209660;JAMA Intern Med. 2019;179(8): 1034-104;Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47(6):1342-1344;Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47(3):519-522)。
最近还报告了对儿童和年轻人进行甲状腺癌RAI治疗后的癌症风险的研究,其风险是用于治疗GD的风险的10倍或更多。这些研究显示剂量相关的血液和实体恶性肿瘤风险增加(J Clin Oncol. 2022;40(13):1439-1449)。与成人研究相比,很少有研究关注RAI治疗儿童GD的结局。对儿童患者进行的最广泛研究,涉及接受RAI治疗GD时年龄小于20岁的患者的36年结果(J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4229-4233),结果显示没有证据表明该人群的癌症风险增加。
RAI后的全身辐射剂量因年龄而异,相同绝对剂量的RAI在幼儿中的辐射暴露量会高于青少年或成人(Radiographics. 2000;20(2):533-546.;Comparative analysis of dosimetry pa-rameters for nuclear medicine. ORISE Report 99-1064, 1999. Paper presented at: Proceedings of the Sixth International Radiopharmaceutical Dosimetry Symposium 1996, Gatlinburg, TN.)。目前,没有GD患儿使用RAI评估患儿全身暴露量的剂量学数据。根据体模模型,估计在0、1、5、10、15岁和成年时,在131I给药剂量中,每mCi的相应总身体辐射剂量将为11.1、4.6、2.4、1.45、0.90和0.85 rem (0.01 Sv)。根据电离辐射的生物效应第五委员会(BEIR VII)对低水平、急性辐射暴露的分析(National Research Council. Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII—Phase 2. National Academies Press; 2006),可以预测癌症死亡率和所有癌症发病率的理论终生可归因风险。基于这些理论计算,通常认为谨慎的做法是避免对5岁以下儿童进行RAI治疗,并避免对10岁以下患者进行> 10 mCi治疗。这一观点在最近的欧洲甲状腺协会小儿GD指南中得到支持(Eur Thyroid J. 2022;11(1):e210073)。
重要的是,需要认识到,所有的辐射暴露,无论是自然的还是医疗相关的,都被认为与潜在的恶性肿瘤风险相关,并且这种风险的大小是剂量依赖性的(National Research Council (US) Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiation. Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2. 2006. Washington, DC: The National Academies Press.)。与治疗GD的剂量相似,在低剂量时,这种风险可能很小,很难检测到。为了有足够的样本量来检查儿童中的这一问题,估计需要超过10,000例<10岁的女性接受RAI治疗的数据,才可确定儿童接受RAI治疗后恶性肿瘤风险增加的情况。该年龄组人数可能超过迄今为止接受治疗的所有儿童。与儿童的所有诊断和治疗性辐射暴露相似,应告知家属辐射暴露后始终存在长期风险,但此风险被视为非常低,需要与其他治疗方案的风险进行权衡。
甲状腺切除术及风险
接受甲状腺切除术的儿童患者应由高手术量的甲状腺外科医生进行手术 (1,ØØØØ)。
可选择甲状腺全切术(1,ØØØO)。
儿童GD患者在手术前应达到生化甲状腺功能正常。
可能需要使用ATD进行术前治疗,如有必要,也可能需要使用碘、β-受体阻滞剂和糖皮质激(1,ØØØØ)。维生素D术前治疗可降低维生素D缺乏者术后短暂性低钙血症的风险 (2,ØØOO)。
甲状腺切除术后应尽快起始左旋甲状腺素治疗(1,ØØOO)
如果手术可以由专业外科医生进行,则手术是GD的有效治疗形式,并且在某些情况下优于RAI。除考虑手术风险外,还需考虑小儿麻醉的风险,但一般少见(Paediatr Anaesth. 2011;21(8):848-857;Pediatr Rep. 2013;5(1):e2)。
当进行手术时,可能需要近全甲状腺切除术或全甲状腺切除术,因为甲状腺次全切除术与较高的复发率相关(Surgery. 1996;120(6): 1020-1024; discussion 1024-1025)。甲状腺功能减退症在接受甲状腺全切术的儿童和成人中很普遍;而甲状腺次全切除术后,10%-15%的患者发生甲状腺功能亢进(Surgery. 1996;120(6): 1020-1024; discussion 1024-1025;Arch Otolaryngol. 1977;103(9):544-546;Am J Dis Child. 1981;135(2):112-117 )。
当需要根治治疗并且可以由熟练的甲状腺外科医生进行治疗时,5岁以下的儿童首选手术。在甲状腺较大(> 80 g)的个体中,对131I的应答较差(Eur J Clin Invest. 1996;26(1):59-63;Thyroid. 1997;7(2):247-251),也建议对这些患者进行手术。
为手术做准备时,应使患者甲状腺功能正常。通常,这是通过继续MMI直到FT4和T4恢复正常来完成的。术前一周或两周,开始碘滴(1-3滴,每天3次),这会抑制甲状腺激素的产生,并导致腺体变得坚硬和血管减少(J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2182-2189)。
甲状腺切除术后的急性并发症包括出血、低钙血症和喉返神经麻痹(J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3058-3065;Thyroid. 2005;15(6): 569-574;Surg Clin North Am. 2004;84(3):849-874;World J Surg. 2000;24(11):1303-1311;my. Ann Surg. 1998;228(3):320-330)。已报告的在儿童中并发症发生率(J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3058-3065):
0-6岁,22%;
7 -12岁,11%;
13-17岁,11%。
这些比率高于在成人中观察到的比率。此外,手术部位会有颈部瘢痕,在某些个体中会形成瘢痕疙瘩。
并发症发生率与外科医生的专业知识有关。考虑到这些数据,如果当地无儿科甲状腺外科,应考虑将GD患儿转诊至有儿科经验的大手术量甲状腺手术中心。据报告,采用这种类型的多学科模型进行GD甲状腺切除术的儿童并发症发生率极低。
耶鲁儿童甲状腺中心模式可能是一个示范(Int J Pediatr Endocrinol. 2013;2013(1):1),小儿甲状腺中心通常有小儿甲状腺手术专家。
GD的躯体并发症及其他问题
儿童格雷夫斯眼病的治疗
有眼部症状的儿童应由眼眶专科医生诊治,最好在联合(眼科医生/内科医生)甲状腺眼科诊所就诊 (1,ØØØO)。
可预期出现无炎性特征的轻度GO症状,或如有指征,补充硒(2,ØØOO)。
罕见的中-重度活动性GO病例可使用抗炎药物(如静脉注射皮质类固醇)治疗(1,ØØOO)。
慢性非活动性稳定GO,可能会降低生活质量,可通过手术治疗,与成人治疗相同;但是,除减压手术外,其余手术应推迟至面部颅骨完全生长后进行(1,ØØOO)
甲状腺癌风险增加的管理
GD年轻患者可能与成人一样,分化型甲状腺癌的风险略高 (2,ØØOO)。
患有GD且有可触及甲状腺结节的儿童和青少年应由儿科内分泌学家与相关多学科团队合作进行管理(2,ØOOO)。
年轻甲状腺结节患者,一个选择是应接受甲状腺超声评估,如果超声检查结果有指征,则进行细胞学评估,或接受甲状腺全切术(2,ØØOO)
其他问题
除2022年指南中所述儿童GD眼病和甲状腺癌风险增加的管理外,还需注意:
GD患者基础代谢率升高,热量需求增加。这可能会导致饮食模式的改变,从而导致热量摄入的增加。在甲状腺功能亢进状态纠正后,认识到体重指数将增加,这在一些个体中可能是显著的(J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):3257-3263;Int J Pediatr Endocrinol. 2017;2017(5);Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1): 66- 70.)。因此,在实施抗甲状腺治疗后,对体重进行前瞻性指导和监测非常重要。
GD与骨转换增加有关,可导致受影响个体的骨量减少(Indian J Med Res. 2012;135(3): 277- 286;Hosp Pract (Off Ed). 1994;29(5):69-80)。因此,GD与骨折风险增加有关。
与GD缓解相关的另一个潜在问题是急性肌病的发生(Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:717303)。在纠正甲状腺功能亢进状态后的儿童中曾报告过这种情况,随着甲状腺功能亢进状态转变为甲状腺功能减退,循环肌酶会大量增加。治疗后,应通过监测肌酸磷酸激酶水平评估出现肌肉痉挛的个体是否存在这种可能性。
在自身免疫性甲状腺炎的情况下,乳糜泻的发病率约为1%(J Pediatr. 2011;158(2):272-275.e1)。如果患者出现腹部不适、体重减轻或胃肠道症状,则应进行乳糜泻筛查,但无需在甲状腺疾病患儿中常规进行。
另外,有报道发现自身免疫性甲状腺疾病患儿中自身免疫性肝病的发病率为1%。因为这种肝病可能是隐匿性的,所以一些中心每年都会评估循环转氨酶水平。值得注意的是,MMI单独少数与肝病或转氨酶升高相关(Clin Mol Hepatol. 2014;20(3):237-248)。因此,如果丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶水平升高,则需要评估可能的肝病。
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