非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌80%-85%，其中约30%NSCLC患者属于局部晚期非小细胞肺癌（locally advanced NSCLC, LA-NSCLC），主要指Ⅲ期，具有明显异质性，主要分为可手术和不可手术两部分患者。LA-NSCLC的5年生存率：ⅢA期、ⅢB、ⅢC患者分别为36%、26%、13%。对于不可手术LA-NSCLC，目前各大指南（NCCN、ESMO、CSCO等）均推荐“根治性同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗”为标准治疗方案。
该方案历经多年循证医学的不断探索，①单纯放疗、序贯放化疗、同步放化疗三者之间的比较，②同步放化疗的放疗剂量的标准，③同步放化疗后是否需要巩固治疗，④免疫治疗在同步放疗中的作用。目的是能达到最大疗效、最佳耐受性。本文将逐一介绍 LA-NSCLC治疗方案的形成与发展历程。
作者：Lai JM
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CALGB 8433和RTOG 8808：
序贯放化疗优于单纯放疗
1996年的CALGB 8433研究[1]首次证实了联合放化疗在不能手术治疗的Ⅲ期NSCLC治疗中的疗效。
155例NSCLC患者随机分为2组：1) 序贯化放疗组（长春花碱/顺铂+放射治疗60Gy，第50天开始给予放疗60Gy/30次）；2) 单纯放疗组（放疗剂量60Gy）
结果显示（图1）：序贯化放疗组较单纯放疗组有更长的中位总生存期（OS），分别为13.74个月和9.56个月。化放疗联合组的5年生存率达17%，而单独放疗组仅为6%。
图1 序贯化放疗组（chemotherapy radiation therapy, CT-RT）与单纯放疗组（radiation therapy, RT）OS比较
RTOG 8808研究[2]：评估化放疗是否优于超分割放疗、标准放疗的一项Ⅲ期临床研究。
458例患者随机分为3组：(1) 序贯化放疗组（长春花碱/顺铂+放疗总剂量60Gy，2Gy/次，每日2次）；2) 超分割放疗组（总剂量69.6Gy，1.2Gy/次，每日2次）；3) 标准放疗组（总剂量60Gy，2Gy/次，每日1次）。
结果显示（图2）：序贯放化疗组生存优于其他两组，超分割组与标准放疗组无统计差异，中位OS分别为13.2、12、11.4个月，5年生存率分别是8%、6%、5%。
图2 各治疗组OS。单纯放疗组（RT），序贯放化疗组（radiation therapy plus chemotherapy, RT+CT），超分割放疗组（hyperfractionated irradiation therapy, HFX）
RTOG 9410：同步放化疗优于序贯放化疗
RTOG9410研究[3]：一项对比同步放化疗和序贯放化疗的前瞻性随机对照III 期临床研究。
610例Ⅲ期 NSCLC患者随机分为3组（图3.1）：(1) 序贯放化疗组：长春花碱/顺铂+放射治疗，具体为长春花碱5 mg/m2，qw；顺铂100 mg/m2，第1、29天；第50天开始给予放疗63Gy/34次。(2) 同步放化疗组：每天放疗1次（63Gy/34次）的同步放化疗，化疗方案同序贯放化疗组。(3) 超分割同步放化疗组：口服依托泊苷50mg，bid，d1-5，qw；顺铂50 mg/m2，第1、8天，q4w；放疗69.6 Gy，1.2Gy/次，每日2次。
结果显示（图3.2）：序贯放化疗组、同步放化疗组、超分割同步放化疗组的中位OS分别为14.6、17.0和15.6个月，5年生存率分别为10%、16%和13%。中位随访 11年，同步放化疗组的3～5级急性非血液学毒性更高，但延迟毒性类似。这一临床研究证实，与序贯放化疗比较，同步放化疗明显改善患者生存。
图3.1 治疗组流程图
图3.2 同步放化疗组 （arm 2）、序贯放化疗组（arm 1）、超分割同步放化疗组（arm 3）的5年OS
RTOG 0617：同步放化疗时，60Gy是标准剂量，而高剂量74Gy副作用增加且无明显生存获益
RTOG 0617研究[4]：一项探索同步放化疗高剂量（74Gy）是否比标准剂量（60Gy）的生存获益更大的2×2设计临床随机对照研究。
4组共544例患者均接受同步方案紫杉醇45 mg/m2+卡铂AUC 2 QW 治疗，化放疗后2周接受紫杉醇200 mg/m2+卡铂AUC 6 Q3W 2周期巩固治疗。分别为：(1) 标准剂量组（60 Gy）；(2) 高剂量组（74 Gy）；(3) 标准剂量组（60 Gy）+西妥昔单抗；(4) 高剂量组（74 Gy）+西妥昔单抗
结果显示（图4）：60Gy组的生存显著优于74Gy组（5年OS：32.1% vs. 23%；中位OS：28.7月 vs. 20.3月，P=0.007）（5年PFS：18.3% vs 13.0%；中位PFS：1.0年 vs. 0.8年，P=0.055）。高剂量放疗不仅未能显示出生存优势，反而表现出更差的生存，而且放射性食管炎和治疗相关死亡发生率更高。同步及巩固应用西妥昔单抗无获益。
图4 按放射治疗剂量分层的OS和无进展生存期（PFS）
KCSG-LU05-04：同步放化疗后加巩固化疗对患者无长期生存获益
KCSG-LU05-04研究[5]：一项分析同步放化疗后联合或不联合多西他赛和顺铂巩固化疗治疗不可手术的III期非小细胞肺癌疗效的随机III期临床研究。
437例不可切的Ⅲ期NSCLC均接受同步放化疗（胸部放疗总剂量为66Gy+DP方案：多西他赛20/m2，d1+顺铂20mg/m2，d1，每周）随机分为2组：(1) 观察组：同步放化疗组（CCRT）；(2) 联合组：CCRT后巩固化疗组。巩固化疗方案为多西他赛35 mg/m2+顺铂35 mg/m2，d1 d8，q3wx3周期。
结果显示（图5）：观察组和联合组的中位PFS分别为为8.1个月和9.1个月（HR，0.91；95% CI，0.73-1.12；P=0.36）。观察组和联合组的中位OS分别为20.6个月和21.8个月（HR，0.91；95% CI，0.72-1.25；P=0.44）。与观察组比较，巩固治疗组并未显示生存获益，单用CCRT仍然是标准治疗方案。
图5 生存分析（A）PFS；（B）OS
PACIFIC：度伐利尤单抗作为
同步放化疗后的巩固治疗
PACIFIC研究[6]：是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗，予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗对比安慰剂的III期随机对照研究。
713例接受含铂同步放化疗后未发生疾病进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者随机分为2组，共同主要终点为PFS和OS：(1) 度伐利尤单抗组：度伐利尤单抗，10mg/kg，Q2W，连续12个月。(2) 安慰剂组。
长期随访显示（图6）：同步放化疗后接受度伐利尤单抗治疗，中位OS提高18.4个月（47.5个月 vs 29.1个月, HR =0.72），42.9%的患者生存超过5年；中位PFS提高11.3个月（16.9个月 vs 5.6个月, HR =0.55），33.1%的患者5年时仍处于无进展生存状态。在5年长期随访中，度伐利尤单抗巩固治疗带来了稳定而持续的PFS及OS获益，在同步放化疗基础上5年OS率再提升9.5%。度伐利尤单抗在改善长期局部控制率、预防远处转移和新病灶发生方面疗效突出，是不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案。
图6 生存分析
重要临床研究汇总
同步放化疗 vs. 序贯放化疗 vs. 单纯放疗
CALGB 8433和RTOG 8808：序贯放化疗优于单纯放疗。
RTOG 9410：同步放化疗优于序贯放化疗。
同步放化疗时，增加放疗剂量是否提升疗效?
RTOG 0617：同步放化疗时，60Gy/30F是标准剂量，而74Gy/37F副作用增加且无明显生存获益。
同步放化疗后加巩固化疗是否受益?
KCSG-LU05-04：巩固化疗并未显示生存获益，单用CCRT仍然是标准治疗方案。
同步放化疗后，免疫维持的治疗模式
PACIFIC：同步放化疗后，度伐利尤单抗（durvalumab）维持治疗24周期，PFS和OS显著优于单纯同步放化疗。
参考文献
[1]Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B （CALGB） 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88（17）:1210-1215.
[2]Sause W, Kolesar P, Taylor S IV, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 2000;117（2）:358-364.
[3]Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410 [published correction appears in J Natl Cancer Inst. 2012 Jan 4;104（1）:79]. J Natl Cancer Inst. 2011;103（19）:1452-1460.
[4]Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38（7）:706-714.
[5]Ahn JS, Ahn YC, Kim JH, et al. Multinational Randomized Phase III Trial With or Without Consolidation Chemotherapy Using Docetaxel and Cisplatin After Concurrent Chemoradiation inInoperable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: KCSG-LU05-04. J Clin Oncol.2015 Aug 20;33（24）:2660-6.
[6]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer [published correction appears in J Clin Oncol. 2022 Jun 10;40（17）:1965]. J Clin Oncol. 2022;40（12）:1301-1311.
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