▎药明康德内容团队编辑
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种由多种遗传病因引起的神经退行性疾病。光美国每年就有约5000名患者被诊断为ALS，这些患者通常会在数年内被疾病夺去生命。
近些年来，科学家都在寻找可以拯救ALS患者的治疗策略，其中一种想法是针对致病的基因突变，但这种方式可能可以帮助特定类型的ALS患者，对多数患者仍然有一定局限性。
不过最近，南加州大学的研究人员给ALS患者带来好消息，他们先后在《细胞-干细胞》《细胞》上发表两篇论文，提出了两条极具潜力的治疗途径。
研究中，作者收集了家族性和散发性ALS患者的皮肤和血液样本，随后他们将其中的皮肤和血细胞通过重编程的技术转化成了运动神经元。ALS患者的这类神经细胞通常会随着疾病进展而退化，最终导致运动能力丧失，因此ALS也被称作“渐冻症”。
在获得运动神经元后，一场大型的药物筛选工作就开始了，作者需要找到的就是可以有效抑制神经元退化的药物或者潜在药物分子。根据第一项研究，有几种药物和分子是能够有效保护运动神经元的，这些药物通常会增强雄激素的活性。
不过，这类药物通常会对ALS患者产生过度的副作用，因此也难以在实际中大量使用。为了获得好处的同时解决副作用问题，研究者想到了一个方式，寻找一些可以产生这类药物相似特征的基因变化。
▲研究中标记的运动神经元（图片来源：Ichida Lab）
借助一个庞大的公共生物学信息学数据库，作者发现抑制SYF2基因可以获得药物类似的好处，尤其是增加不同类型ALS患者来源的运动神经元的存活率。当SYF2表达被抑制，ALS模型小鼠的神经变性状况减少，运动功能障碍也会得到改善。
除此之外，研究者还观察到在抑制SYF2之后，一种名为TDP-43的蛋白病理学特征得到了很大改变，这种蛋白与近97%的ALS病例有关，并且会产生毒性。
而在《细胞》的研究中，作者还介绍了另一种策略：抑制名为PIKFYVE的蛋白激酶同样对治疗不同类型的ALS有效。研究者在多种动物模型中测试了这一方法的有效性，包括果蝇、线虫和小鼠。
无论是使用药物还是遗传手段，研究者只要能够抑制PIKFYVE，就可以减少运动神经元的变性，改善动物的运动功能。并且在整个治疗过程中，运动神经元可以启动特殊的胞吐反应，其中包裹着有毒蛋白质的囊泡会被转运到细胞外，以此减少神经元损伤。
“研究基本能准确地确定抑制PIKFYVE 是如何减轻神经变性症状的，这为新的靶向治疗方法研发提供了关键的信息，”作者指出，这两项研究可能在未来带来适用于所有ALS患者的治疗方法，让更多患者从治疗中受益。
参考资料：
[1] USC Stem Cell-led studies point the way to broadly effective treatments for ALS. Retrieved February 9, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/978602
[2] PIKFYVE Inhibition Mitigates Disease in Models of Diverse Forms of ALS. Cell (2023). DOI: http://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.005
[3] SYF2 suppression mitigates neurodegeneration in models of diverse forms of ALS. Cell stem cell (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.005