和大家讨论下COVID-19恢复期肺功能变化，我们研究的主要是针对2020年初感染新冠的这一批患者的肺功能纵向变化，当时流行的病毒株是原始株，经过三年演变，现在主要流行的是奥密克戎变异株，感染奥密克戎后患者的肺功能变化还不明确，因此今天介绍的内容仅仅代表早期原始株感染后患者的肺功能恢复期情况。
新冠病毒感染后，急性症状约持续4周左右，也有些患者的症状可以持续12周，如果12周后还存在一种或多种呼吸系统及其他系统的症状或脏器功能障碍，就被定义为新冠遗留症状。国际上常用的名词为Long COVID，WHO 往往称之为Post-COVID-19 condition。
多个国家开展了Long COVID的流行病学研究，不同国家的研究结果不同，大部分流行病学研究纳入的是早期原始株或德尔塔株，对于奥密克戎的Long COVID研究还比较少。
截止2022年9月，WHO估计欧洲地区超过1700万人患long COVID；截止2022年8月，加拿大14.8%（140万）的成人COVID-19患者发生long COVID，女性发病率更高；在英国估计有230万long COVID患者，其中110万人症状持续1年以上，51万人的症状持续至少2年；美国近20%的成人COVID-19患者患long COVID，症状负担及生活质量更差，心血管事件、肾损伤、糖尿病的发生风险增加；在中国，COVID-19出院患者感染后2年仍有55%患者存在至少一个症状，较健康对照及完全康复者症状负担重、生活质量差。
刚刚也简单说了下Long COVID的定义，它是既往确诊或可疑的新冠感染史，感染症状起始后3个月，存在至少持续2个月且不能被其他已知病因所解释的症状，这些症状可以是新发或持续存在的，且会随时间波动出现。常见的long COVID症状包括疲劳，呼吸急促和认知功能障碍，一般会影响日常的生理机能。
呼吸困难、胸痛等呼吸系统症状和疲劳、无力等为long COVID的核心症状；除呼吸系统症状外，long COVID的肺脏功能同样需要重点关注。
冠状病毒感染者的肺功能长期预后：
国际上有研究观察了SARS和MERS的呼吸系统后遗症，37%的SARS康复者在感染后1年存在肺功能异常，23.7%的康复者存在肺弥散功能异常；MERS感染后1年肺弥散功能下降是最常见的肺功能异常表现。
一项纳入了86名非重症COVID-19康复者的研究发现，出院时、出院后3个月和6个月肺功能持续好转，以出院后前3个月肺功能的恢复更加显著（下图右）。
还有一项研究纳入了武汉83名重症COVID-19康复者，并在出院后3、6、12个月均进行了肺功能检查，发现肺弥散功能、通气功能持续好转（下图左）；另外一项针对大流行早期的149名重症COVID-19康复者的研究发现，在出院后3、6、12个月行肺功能检查，肺功能参数均持续好转（下图右）。
上述各项研究纳入的病例比较少，且随访时间不超过一年，而我们还面临一些尚待解决的科学问题，例如，COVID-19康复者肺功能更长期的变化轨迹如何？不同疾病严重程度的COVID-19康复者肺功能变化轨迹有何差异？影响肺功能变化的因素是什么？肺功能的变化对康复者的活动能力和生活质量的影响如何？
因此，我们就对2020年初不同疾病严重程度的COVID-19康复者出院后2年的肺功能变化轨迹做了研究，希望以此明确影响肺功能变化的因素及其对康复者活动能力和生活质量的影响。
研究设计：前瞻性、纵向、队列研究，我们根据疾病严重程度进行分层随机抽样，确定在出院后6个月、1年和2年参加到院随访时需行肺功能检查者。纳入2020年1月27日至2020年5月29日金银潭医院出院的新冠患者，按照住院时接受的最高级的呼吸支持方式进行疾病严重程度划分，并分层随机抽样；7分等级量表（下表）5分和6分患者全部纳入，共有129例，3分和4分患者按照1:2比例进行抽样；最终确定进行特殊检查的患者516例。
研究内容：肺功能评估方面，我们使用的是肺功能检查、mMRC呼吸困难评分；活动能力方面，采用的是6分钟步行试验（6分钟步行距离-6MWD、6MWD占预测值的百分比）；生活质量的评价使用了EQ-VAS生活质量评分。
以下是结局定义：
肺功能异常：肺功能参数实测值低于80%预计值；
限制性通气功能障碍：用力肺活量(FVC)或肺总量(TLC)低于80%预计值，但FEV1/FVC >70%；
弥散功能障碍：一氧化碳弥散量(DLco)低于80%预计值；
肺功能稳定或提升：两次肺功能检查结果间，FVC, TLC和DLco实测值占预计值百分比的差值≥0；
肺功能下降：两次肺功能检查结果间，FVC, TLC实测值占预计值百分比的差值<0或5%，DLco的差值<0或10%；
呼吸困难：mMRC≥1分；
Long COVID：至少有一个COVID-19后新出现或较感染前加重的症状。
研究对象：在连续的随访情况中，6个月时为2020.6.16-2020.9.3，349例完成随访；1年随访时为2020.12.16-2021.2.7，244例完成随访；2年随访时为2021.11.16-2022.1.10，268例完成随访。最终，288名完成至少2次肺功能检查的COVID-19康复者纳入最终分析。
研究结果：这些参与者平均年龄为55岁，61.1%为男性，不同疾病严重程度的构成基本为1:2:1；高血压、糖尿病、心血管疾病是最常见的合并症；34.7%在住院期间接受激素治疗，重症患者中的比例更高（76.3% vs 24.3% vs 7.4%）；12.5%入住ICU，入住ICU的平均时长为17.5天。
Long COVID的患病率在出院后2年(62.5%)较出院后6个月(69.1%)下降，较出院后1年(57.6%)升高 ；而限制性通气功能障碍和肺弥散功能下降的比例则随时间逐渐升高；另外，重症的COVID-19康复者发生肺功能异常的比例更高，均与研究队列整体变化趋势一致。
从肺功能的变化来看，感染原始株的COVID-19康复者肺功能的恢复大致可以分成两个阶段。第一个阶段是出院后6个月至1年，不同疾病严重程度康复者总体上FVC呈好转趋势，而TLC、DLco呈下降趋势；3分、4分组康复者肺功能变化总体趋势一致，且5-6分组康复者的FVC、TLC、DLco均呈好转趋势，肺功能的恢复程度显著高于3、4分组；但在更长的随访周期里，即出院后1至2年的第二个阶段，无论初始疾病严重程度如何，康复者肺功能总体呈下降趋势且未见组间差异。
从下图可以看到，3、4分组康复者的肺功能变化趋势大致相同，FVC% pred在出院后6个月至1年中，轻度提升后出现下降，而TLC% pred和DLco% pred整体呈下降趋势。5-6分组康复者肺功能在出院后6个月至1年提升后转为下降趋势，且肺功能水平持续低于3、4分组康复者。出院1年后，不同疾病严重程度康复者均出现以TLC% pred和DLco% pred为主的肺功能下降趋势。
注：图A、B、C分别为不同疾病严重程度康复者FVC、TLC、DLco实测值占预计值百分比随时间变化。
我们也对肺功能变化的影响因素进行了分析，发现住院期间使用激素治疗是出院后6个月至1年肺功能好转的独立保护因素；但未见对出院后1年至2年肺功能下降的独立影响因素。
根据上述的研究结果，我们做出COVID-19康复者肺功能变化的模拟曲线（见下图），在感染急性期时，肺功能有显著下降，在感染后半年时间内，几乎所有的恢复期患者的肺功能都有快速提升，但之后又有显著、缓慢的下降，而且下降趋势快于没有罹患过新冠的人群。
做个小结：COVID-19康复者出院后2年肺功能的变化轨迹大致分为两个人群和两个阶段，即3-4分组的中重症康复者和5-6分组的危重症康复者的两个人群，均经历肺功能恢复和下降的两个阶段；急性期使用激素治疗是肺功能恢复阶段的独立保护因素；疾病严重程度和急性期治疗对以TLC和DLco为主的肺功能下降阶段无影响，其年下降率均超过一般人群（TLC: 220ml vs 44.0ml; DLco: 0.2mmol/min/kPa vs 0.04mmol/min/kPa）。
同时也观察了COVID-19康复者呼吸困难情况变化：发现6个月随访和1年随访时，危重症康复者中呼吸困难的比例显著高于中重症康复者；不同疾病严重程度的COVID-19康复者中呼吸困难的比例随时间逐渐下降；但生活质量在随访过程中无明显变化。
活动能力的变化：出院后6个月，危重症康复者的活动能力显著低于中重症康复者；不同疾病严重程度康复者的活动能力随时间逐渐提升；危重症康复者较中重症康复者的活动能力提升更多；多因素分析结果显示，高龄、女性是影响康复者活动能力的独立危险因素。
肺功能变化对COVID-19康复者活动能力的影响：肺功能的轻度变化对活动能力无明显影响，在肺功能明显下降时，即FVC% pred或TLC% pred>5%，DLco% pred>10%时，6MWD有数值上的下降（但无统计学差异），说明肺功能的显著改变会影响综合的心肺功能，但目前观察到的肺功能变化对康复者生活质量未见显著影响。
对这项COVID-19恢复期肺功能变化的研究做个总结：中重症和危重症COVID-19康复者恢复期肺功能变化大致分为肺恢复和下降两个阶段，危重症康复者肺功能水平持续低于中重症康复者；出院后第1年肺功能呈恢复趋势，危重症康复者肺功能恢复程度更明显，急性期使用激素可促进肺功能恢复；出院后第2年，COVID-19康复者的肺功能年下降率较一般健康人快，且与初始疾病严重程度无关，亟需关注，还需要进一步研究。
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1] Nat Med. 2021 Apr;27(4):601-615.
[2] Lancet Infect Dis. 2022 Apr;22(4):e102-e107.
[3] COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline 2020
[4] Lancet. 2022 Aug 6;400(10350):452-461.
[5] BMJ 2021;372:n136
[6] Chest. 2005;128(4):2247-61.
[7] Chest. 2005;128(3):1393-400.
[8] Thorax. 2004;59(10):889-91.
[9] ERJ Open Res. 2022;8(2):00056-2022.
[10] J Korean Med Sci. 2018;33(24):e169.
[11] Lancet Respir Med. 2022;10(9):863-876.
[12] Ann Am Thorac Soc. 2022;19(4):551-561.
[13] EClinicalMedicine. 2022 ;43:101255.
[14] Ann Intensive Care. 2022;12(1):23.
[15] Lancet Respir Med. 2021;9(7):747-754.
[16] Huang C et al. Lancet 2021;397:220-32.
[17] Cao B. N Engl J Med 2020; 382(19): 1787-99.
[18] EClinicalMedicine. 2022;54:101668.
作者介绍
曹彬
中日医院呼吸与危重症医学科（PCCM）主任；国家呼吸医学中心副主任；中国医学科学院呼吸病学研究院副院长；学术任职：中国医学科学院学术咨询委员会学部委员；中华医学会呼吸病学分会候任主任委员；中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV) 委员；Clinical Respiratory Journal副主编；《中华结核和呼吸杂志》副主编。
张慧
现就读于首都医科大学呼吸病学专业，医学博士在读，师从曹彬教授，目前于中日友好医院呼吸与危重症医学科临床学习，曾发表SCI 1篇、中文核心期刊3篇。
王业明
博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。