近日,Expert Review of Vaccines杂志在线发表了题为“Understanding the mechanisms for COVID-19 vaccine’s protection againstinfection and severe disease”的综述文章，对目前国内外COVID-19疫苗预防感染效果衰减，但预防重症疾病效果较为持久的现象进行分析，探讨了影响两种效果的各种因素，合理解释了新冠疫苗看似矛盾的表现。
随着COVID-19疫苗在世界范围内大规模免疫接种，疫苗预防新冠重症肺炎疾病（病毒攻击下呼吸道/肺部或其他器官导致住院或死亡）的能力得到公众和卫生界的广泛认可。然而，疫苗对有症状感染的能力随着接种后时间延长快速衰减，无法阻断病毒的传播。该文章试图从疫苗保护机制和病毒感染特性方面解释存在这种看似“矛盾”的现象。
本文第一部分对新冠疫苗预防病毒感染效果持续下降的原因进行分析，归结于以下三方面的因素：
注射型疫苗诱导的上呼吸道IgG抗体水平持续下降。新冠病毒最初通常感染鼻腔、咽部和气管等上呼吸道上皮细胞，为了防止病毒对上呼吸道的感染，疫苗诱导的血清IgG抗体必须进入呼吸道管腔才能发挥作用。然而经肌肉注射接种的新冠疫苗诱导的IgG抗体主要存在于血清和体液中。本文讨论了体液中循环抗体可通过FcRn受体等途径转运至呼吸道上皮，发挥阻断病毒感染的作用。但在这些粘膜部位，尤其是鼻咽部的抗体浓度远低于血清中浓度（根据RSV病毒研究中的经验，前者只有后者的1/160），并且随着体内循环抗体滴度的降低而降低，使得上呼吸道对抗感染的能力快速衰减。以两剂BNT162b2疫苗（复必泰）为例，接种后２到４周时预防奥密克戎感染的效果为 65.5% ，但在25周时降至 8.8%，即使经过加强接种（包括异源加强），仍存在持续衰减的情况。
抗体针对新冠病毒突变株的交叉保护能力变弱，特别是Omicron变异株，与原型株相比，有18261个核苷酸突变位点，超过97%的突变位于编码区，尤其是在S蛋白中的突变，导致原型株疫苗对变异病毒的交叉保护能力普遍减弱，相应中和抗体效价下降可达数十倍。
病毒感染方式及传播能力的改变。Omicron突变株主要感染上呼吸道，更多依靠内吞作用感染细胞，能够在上呼吸道的上皮细胞中快速复制，具有更强的传染性，潜伏期更短，以致机体缺少足够的时间激活保护性免疫记忆应答。
另外，对于上呼吸道感染，呼吸道中的组织驻留记忆(TRM) T细胞被认为是重要的记忆T细胞亚群，负责提供对呼吸道病毒感染的持久保护。但目前通过肌注途径接种的疫苗是否有效激活人上呼吸道的TRM仍有待研究。
本文第二部分对新冠疫苗预防重症保护效果较为持久的原因分析如下：
对肺泡及周围毛细血管的保护。新冠病毒感染引起肺部细胞因子风暴导致的病理损伤和呼吸衰竭，是造成新冠患者重症或死亡的主要原因。因此，抵抗肺部免受病毒攻击是疫苗发挥保护作用的关键。在生理功能上，经过肺部循环的血液约占全身的9%，肺泡通过肺动脉、气道和静脉之间的血管床完成和血液之间的气体交换，这使得大量的循环抗体反复经过此区域，有研究证实，新冠感染者支气管肺泡灌洗液中可以检测到保护性抗体的存在。此外，在围绕着肺泡的毛细血管内皮细胞表达ACE2受体，也是病毒感染的靶位，接种疫苗后持续存在于血液循环中的IgG抗体库可对肺泡和毛细血管形成有效保护，避免了病毒在这些部位的增殖，减少了重症的发生几率。
对其它受累靶器官的保护：新冠病毒通常从呼吸道进入，对于多器官损伤类重症疾病，有证据表明存在新冠病毒血症现象，即病毒从呼吸系统通过血液或淋巴液扩散至其它器官。接种疫苗后，血液或淋巴循环中的特异性中和抗体可以阻断这个过程，避免对其它器官的感染或损伤，这个情形与其它大多数已有的病毒性疫苗的保护机制相似。作者列举了麻疹、水痘、脊髓灰质炎病毒等，均是在初次感染部位通过病毒血症扩散至靶器官，而相应的疫苗均有持久的保护作用。因为循环抗体能够轻而易举的清除处于扩散过程中的病毒。以脊髓灰质炎病毒疫苗诱导的抗体为例，即使在最低1:8的抗体水平，每升血清可中和多达1.6 × 107 CCID50 的活病毒（考虑人体中大约存在４至５升血液，以及重症发展过程中抗体回忆反应增高抗体滴度）。
图：疫苗预防感染或者重症两种不同机制图示。
（左图为新冠病毒感染后，在上呼吸道首先产生轻症，感染下呼吸道（肺泡）后产生严重的炎症风暴导致重症。右图为接种注射型疫苗后激发系统性免疫，抗体主要分布于血液或体液中，存在从血清到上呼吸道的抗体浓度梯度。上呼吸道腔（上皮细胞表面）抗体浓度低，且随体液中抗体衰减而衰减，无法预防病毒感染，在上呼吸道产生轻症；但流经肺泡的血液量大，对肺泡及周围的毛细血管壁形成了良好保护，病毒无法扩散至下呼吸道，避免了重症发生）
免疫记忆细胞的保护作用：在重症的发展过程中，激活的记忆B细胞可以释放大量特异性抗体进入血液循环，从而防止突破感染后重症疾病的发生。在一项针对接种灭活疫苗的研究中，从记忆B细胞中分离到323 株单抗, 多达半数 (163) 可识别S蛋白, 其中 24 株可中和所有变异株，包括奥密克戎病毒。研究表明，新冠疫苗接种后还可以诱导有效的CD4+/ CD8+记忆T细胞应答，而记忆性CD4+/ CD8+ T细胞的广谱性甚至高于记忆性Ｂ细胞，这些保守的免疫组分对变异株的重症预防至关重要。此外，针对保守核蛋白（N抗原）的CD8+记忆T细胞亦能够对新冠病毒变异株提供一定的广谱保护能力。
总之，鉴于目前的新冠疫苗主要以注射型为主，虽然在预防感染或轻症方面的能力随着接种时间延长持续衰减，但已证明在预防严重疾病方面效果显著，且作用持久。因此，作者强调及时接种疫苗并完成加强针免疫对保护生命健康至关重要。最后作者也提出未来新冠疫苗的研发方向，包括根据流行株制备迭代疫苗、多价联合疫苗或者研制黏膜给药疫苗。