Vaccines｜HPV作用机制与最新研究进展

面对HPV病毒这一“看不见、摸不着”的健康“敌人”，一篇于2023年1月1日发布在《Vaccines》杂志上的研究，总结了近10年的HPV研究成果，讨论了HPV病毒的生物学性质、与宿主的相互作用、潜在的病毒感染的细胞转化、对癌症进展的影响以及与HPV相关恶性肿瘤的治疗策略，或许能够帮助大家更深层次地了解HPV的最新特征，以及当下出现的新的预防措施和治疗选择。

这篇综述文献纳入了2010年至2022年的数据与全球HPV感染有关的最新进展。受不同国家的社会、经济因素与卫生发展条件的差异影响，文献主要追踪了发达国家的HPV数据记录。纳入数据显示，仅美国疾控中心，就报告平均每年约47,200例新发癌症病例中，约有80%与HPV感染有关的惊人结果。即便数据已经经过筛选，仍然能看出HPV传播与相关癌症已经为全球带来了沉重医疗负担，也成为人类生命的一大威胁。

HPV亚型按致癌风险、导致的疾病或癌症的种类，大致划分为低危致癌性HPV（LR-HPV）与高危致癌性HPV（HR-HPV），截至目前的各项研究已经确定了约120种HPV亚型，其中约有40种会令宿主反复感染。年轻人群极易受到与严重感染有关的多种毒株的影响，但感染HPV的风险会随着年龄的增长和对病毒免疫力的发展而降低。

感染HPV后的临床表现，可从低危致癌性HPV（LR-HPV）引起的良性病变，发展到高危致癌性HPV（HR-HPV）所致的头颈部、口咽、阴茎、外阴阴道、肛门等部位的严重癌症，以及最主要、最常见的则是宫颈癌。统计数据显示，HR-HPV所引起的癌症发病人数约占全球癌症中发病率的5%，HR-HPV也一跃成为全球主要致癌因素之一。

人乳头瘤病毒（HPV）是一种小型无包膜病毒，具有8kb大小的双链环状DNA。其基因组共编码8种蛋白质：2种（L1和L2）转录为结构衣壳蛋白，其余6种（E1、E2、E4、E5、E6和E7）转录为非结构性病毒调节蛋白。HPV基因组转录本还含有非编码蛋白，通过蛋白质-蛋白质相互作用，在病毒与宿主的相互作用和感染的发展中发挥关键用途。

多数情况下，HPV仅会导致短暂感染，感染者能够缓慢康复，但在少数情况下，严重的长期感染会引起对人类健康造成严峻威胁的多种疾病。就病毒分型而言，LR-HPV会导致轻微的良性增生性病变，而HR-HPV大多会导致恶性病变。低危HPV可能包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81，感染后仅发生良性病变，很少进展为恶性肿瘤；而高危HPV，例如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66等，已报告为是宫颈癌和其他已知癌症的主要成因。

HPV一般被划分为5个分属，并根据核苷酸序列和导致的病理机制等特征，分别用α，β，γ，μ，ν五个希腊字母命名。在这5个分属中，α人乳头状瘤病毒是宫颈癌、生殖器癌、外生殖器癌和口腔癌的主要病原体。而在α病毒的高危分支中，以HPV-16为代表的α-9属是最高危型病毒，是发生严重感染的主要原因。

HPV主要通过性行为传播。除了性行为外，生殖周期、遗传、免疫、营养状况、吸烟和饮酒习惯等其他因素，也可能影响感染病毒后发生相关疾病甚至恶性肿瘤的情况。

过去几年进行的多项体内、体外和计算研究已经全面剖析了HPV病毒与宿主及其免疫系统之间相互作用的生物学性质，人们对于HPV病毒的生物学性质、HPV感染后进展等机制有了深刻理解，这些原理也是针对HPV开发特定疗法和研发疫苗的重要基础。

HPV与宿主的相互作用，始于病毒进入宫颈鳞状上皮中未分化的细胞，这一过程主要是由于身体可能经历的机械应力、高温、辐射或化学冲击等的组织损伤引起。使病毒能够进入细胞的主要原因有以下几种：

机械应力是最常见的原因，主要是由携带HPV病毒的组织损伤或长期过度受到牵拉等机械性刺激所致（这段话的内在含义懂的都懂）；

是由于炎症或感染等疾病状态导致的内部激素和酶的失衡或外部摄入影响人体正常器官调节系统的药物所致；

这种冲击可能会使机体产生氧化应激，造成宿主细胞对HPV“门户大开”。在经受损伤并感染HPV后，这些未分化的细胞仍然保有增殖和分化能力。病毒颗粒利用这一特性，在宿主细胞内复制它们的基因组。

成功进入宿主细胞后，病毒会经历3个阶段的生存周期，即生产期、维持期和分化依赖期。通过这一周期，病毒就可以长期潜伏在宿主体内，作威作福：

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病毒进入基底上皮干细胞后，经过由病毒包膜蛋白和宿主细胞表面的受体细胞蛋白之间复杂的相互作用，在细胞内完成激活、内化一系列复杂的途径，随后利用E1和E2基因，在宿主细胞驱动的一些蛋白质的帮助下，维持低数量DNA复制。HPV病毒中E1、E2、E5、E6和E7基因的表达维持了病毒基因组，并诱导病毒的进一步增殖，从而导致HPV在上皮细胞的大量复制。E4基因则进一步促进复制。病毒外壳蛋白L1和L2在复制后期为感染HPV的上皮细胞中释放出的新病毒组装外壳蛋白。

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HPV病毒粒子感染上皮细胞后，通过引发微小病变暴露于细胞外间隙，并激活角质形成细胞与基底层结合。到维持期阶段，病毒通过宿主DNA复制机制进行复制，产生少量的病毒颗粒并暴露在免疫系统中，在病毒进一步复制和持续之前，诱导机体产生针对低病毒量的保护性反应。这一阶段中，E1、E2、E6和E7的表达有助于维持病毒DNA的复制能力，使病毒在宿主体内得以维持。

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在这一阶段，病毒基因组与宿主细胞“携手共进”，共同复制。病毒已经与宿主细胞DNA复制路径相结合，在宿主上皮细胞中扩增到数千个病毒副本。病毒蛋白还促进宿主正常细胞周期中的去调节机制，从而颠覆调节途径并改变细胞信号环境，以加剧病毒复制。在分化细胞中，这种延迟的病毒蛋白表达是令宿主免疫细胞中抗原表达延迟的主要原因。这一阶段在集体免疫反应延迟与HPV病毒之后的长期感染中起着重要作用。

大多数HPV严重感染持续12-18个月，在宿主的免疫系统开始充分应答后被自动清除。而当宿主因各种原因免疫力较弱时，病毒清除不完全，并发生持续感染，造成病毒积聚，从而导致恶性肿瘤等病变。

HPV与宫颈癌、咽癌、外阴癌、阴道癌、阴道癌、口腔癌、口咽癌和鳞癌，以及头颈癌等多种癌症的发生有关。HPV相关恶性肿瘤进展机制的各个方面都引人注目，例如HPV的潜伏期、再感染的免疫发展机制、通过炎性蛋白的低表达而削弱机体对HPV感染的弱免疫反应等，一些研究团队也正在更深入地研究HPV引起的持续性和暂时性感染。

在已经报告的研究中，绝大多数人群的机体在感染HPV两年内可以完成自动清除病毒，而大约10%的宿主则发生HPV持续感染，导致病变和恶性肿瘤。HPV的致癌机制如前所述，而HPV-16已被确定为引发肛门癌、口咽癌、以及最常见的宫颈癌等恶性肿瘤中最关键的HPV分型。

HPV的致癌性是通过激活致癌病毒蛋白E6和E7来促进的，这些病毒蛋白能够导致宿主细胞内发生缓慢的、不易被机体识别的基因突变。在此期间，病毒载量保持静默状态，以成功“迷惑”免疫系统。在发生病变后，无论病变良性还是恶性，都会延长HPV对细胞营养的高需求，导致缺氧诱导因子-1(HIF-1)及其靶向基因的过度表达。这种基因失调诱导血管生成，随后为HPV增殖提供营养物质，使HPV感染病变进一步恶化为恶性肿瘤。

世界卫生组织已经指出，HPV是诸多恶性肿瘤背后的主要原因。众所周知，HPV与宫颈癌有明显的关联，人们也在一直致力于开发治疗宫颈癌的疗法。报告显示，每年大约有50万例新发宫颈癌与HPV感染相关。许多地区已经通过采取接种疫苗的方式来遏制这一病理进程。

在不幸进展为宫颈癌后，目前普遍采用早期标准局部切除肿瘤并辅以典型的免疫调节抗病毒和抗肿瘤药物的治疗方案，而晚期癌症患者的生存时间和生存率堪称“穷途末路”。在大多数宫颈癌和HNSCC癌症中，除排除其他癌症易感性后发现，HR-HPV是主要的风险因素，特别是口咽癌。纳入的数据显示，有70%的口咽癌病例报告了HPV阳性。

除了宫颈癌，HPV感染相关头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)等其他癌症也同样值得重视。HNSCCs主要好发于宿主的消化道。而在感染艾滋病毒的患者中，也发现了伴随的HPV和鳞状上皮内病变(HSILs)，这也表明HPV与其他病毒疾病的共同感染性质。此外，最近的几项研究还详细阐述了患有原发性外阴阴道癌和HPV感染的患者的临床报告，从而建立了HPV感染和阴道癌之间的联系。

部分皮肤癌也显示出与β-HPV相关的癌症进展，但与皮肤癌相关的HPV的发病机制尚不清楚。同样，艾滋病毒携带者和接受免疫抑制治疗的患者发生HPV机会性感染的风险很高。此外，大约90%的鳞状细胞癌由5型和8型HPV引起。HPV-β亚型与世界范围内常见的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)这一恶性肿瘤同样有关。

除了HPV感染，其他几个因素对恶性肿瘤的发展起着至关重要的作用，可诱导持续HPV感染。这些因素可能包括：大量暴露于辐射、氧化应激、紫外线暴露和肥胖、压力和长期患病等其他表观遗传因素。为了支持这些推论，几项研究证明了HPV5和8如何导致E6蛋白，E6蛋白启动UV-B细胞敏感性、扰乱宿主细胞DNA修复机制从而导致癌症的路径。因此，在发生HPV感染相关癌症后，如果能做到戒烟戒酒、健康生活，可能会提高存活率。

好消息是，在恶性肿瘤患者中，与HPV阴性患者相比，HPV阳性的患者预后更好，对化疗的敏感性也更好。在治疗方面，除了现在主流的手术切除、放射治疗、化疗和早期激光治疗外，人们一直在寻找侵袭性更小的治疗方法；与此同时，咪喹莫特等免疫调节剂和最新的光疗法，在治疗HPV诱导的癌变中也显示出了临床效果。

除了上述列举的恶性肿瘤外，神经间充质干细胞和β-HPV之间的关系仍然难以捉摸。随着研究的更进一步，逐渐有报告称在人体肺部、乳房、脑组织和膀胱中检测到HPV。人们之后需要进一步的研究来建立与HPV亚型、肿瘤发生和相关治疗选择的密切联系。表1中包括了一些重要的近期研究，它们代表了HPV患者的致癌情况。

表1简要概述了过去阐述HPV与其他病毒(包括HIV、EBV、HSV和细菌)共感染结果的重要研究成果以及，与临床受试者数量、检测方法、相关癌症和临床结果有关的数据。众多研究显示，HPV与机体内蛰伏的其他病毒的合并感染，也是当下威胁人群健康的一大危机。

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HIV和HPV都是主要通过性传播传染的病毒，加上HIV对宿主免疫系统的破坏，这两种病毒的混合感染较为常见。研究表明，HPV感染及其持续存在的特性，可能增加与感染艾滋病毒、EBV、HSV等其他病毒合并感染的风险。HPV已被广泛研究为人类恶性肿瘤的重要危险因素。HPV与其他病毒疾病合并感染的联系和病原学基础仍在研究中，但初步研究发现。感染HIV病毒并合并HPV持续感染的患者，有很高的肛门生殖发育不良风险。有关HIV和HPV的混合感染尚在研究中，但及时接种HPV疫苗，或许有利于缓解合并感染的危机。

表1简要概述了过去阐述人乳头瘤病毒和艾滋病毒共同感染后果的重要研究。

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已有研究详细阐述了口腔癌患者中检测到的HPV和EB病毒(EBV)的合并感染，类似的混合感染也在鼻咽癌、胃癌和淋巴上皮癌中发现。这些研究表明，虽然不是所有患者都有双重病毒感染，但还是有相当一部分患者表现出至少两种文中提及的病毒亚型的混合感染症状。

此外，研究还表明，口腔癌患者甚至会发生三重病毒感染(HPV/EBV/MCPyV)。与单一病毒感染细胞相比，三重病毒感染导致组织性分化为肿瘤细胞的概率较高。这一结果引起了一种假设，即多种病毒的联合感染也可以在患有HPV相关的其他类型癌症的患者中发展。研究人员正试图分析这种混合感染背后的细胞现象，为未来制定有效的治疗方案打下基础。

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最近的一些研究表明，感染HR-HPV的患者合并感染单纯疱疹病毒(HSV)的比例很高。世界上约80%的人口中存在静默的HSV血清阳性，而这种合并感染背后的主要危险因素则是高危性行为和既往的HPV、HSV感染史。

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一项研究报告了2型糖尿病患者中发生的EBV、HPV、CMV和HSV-1混合感染。微生物群协调维持着人体的正常功能，疾病传播的影响也与微生物区系成分的改变有关。对细菌、病毒、真菌和原生动物组成的微生物区系稍加影响，可能导致联合感染数种病毒。最常见的与微生物群相关的病毒感染部位，就是主要依靠微生物群维持正常功能的胃肠道、口腔、呼吸道和阴道。这一推断也为HPV与细菌混合感染奠定了临床证据。

另一项研究揭示了HPV和名为血管紧张素链球菌的口腔细菌的混合感染，这种细菌有时会作为口咽鳞状细胞癌(OSCC)进展的感染风险因素。同样，一项研究确定了HPV与细菌性阴道病的13个关键标志物在宫颈样本中的混合感染。这些研究表明，HPV病毒和细菌性阴道病与宫颈高度鳞状上皮内病变的风险增加有关。这种细菌性阴道病和病毒混合感染也在患者中造成高度致癌损害。

表1 简要介绍在不同的癌症发病中HPV相关病毒和病原性混合感染

的最新研究

接种HPV疫苗在预防HPV感染中取得了重大成功。在有效的治疗新方法出具之前，以接种HPV疫苗为主的预防性措施已经在世界各地普及开来。然而，它对先前存在的HPV感染和相关恶性肿瘤并无治疗效果。开发前瞻性治疗方法以降低与HPV有关的全球癌症发病率和死亡率是目前最紧迫的健康需求。

为了缓解因HPV产生的医疗负担，已有团队正试图研究针对HPV的治疗性疫苗和药物佐剂。这些治疗性疫苗的巨大预防作用为未来根除HPV的疫苗接种运动带来了希望。然而，储存复杂、昂贵的配方和分发条件等限制条件还需要再行优化。

“个体化基因靶向治疗”仍是未来疫苗接种计划和治疗的主要方向，已发现的治疗药物的多重耐药性和继发性不良反应，促使人们将目光投向纳米技术等更新颖的技术，以加快联合治疗方法和疫苗开发的速度。

另外，人们也在试图针对HPV研发DNA疫苗和黄酮类、单宁和三萜类化合物等植物抗癌成分，以及将免疫疗法与植物衍生药物结合起来，HPV感染相关疾病的多模式治疗方法正在如火如荼地研究中。

来源：Vaccine

编辑：Jo