近日，MAIA生物技术公司宣布将启动针对全球首个端粒靶向药物THIO的第二项2期临床试验，对THIO在四种癌症适应症患者身上的应用进行评估。
基于临床前的疗效数据，美国食品和药物管理局（FDA）已经授予MAIA公司的主导抗癌药物THIO两个 "孤儿"药物称号（用于肝癌和小细胞肺癌）。
该试验旨在评估THIO与免疫疗法pembrolizumab（抗PD-1）或atezolizumab（抗PD-L1）的顺序组合。pembrolizumab与atezolizumab是肿瘤学中使用最多的检查点抑制剂，MAIA计划在以后启动第三种免疫疗法检查点抑制剂联用试验，如nivolumab、durvalumab、dostarlimab等。
关于端粒
端粒是真核生物染色体末端的DNA重复序列，能够保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。正常细胞每次染色体复制后，后随链上的染色体末端是无法被复制的，这会导致端粒的缩短。当端粒缩短到极限长度时，会诱导持续的DNA损伤反应导致基因组不稳定，从而引发细胞衰老或凋亡。
癌细胞与正常细胞的不同就在于其通过激活端粒维持机制（TMM）来延长端粒形成无限复制模式。与癌细胞不同的是，人体内除了部分干细胞群，正常的体细胞缺乏端粒维持机制，基本>85%的人类癌症中均存在端粒酶，端粒酶对癌细胞的增殖和生殖永生有重大贡献。因此靶向端粒维持一直是研究治疗绝大多数癌症的一个方向，但端粒酶抑制剂在过往研发中又极具挑战，至今没有相关药物上市。
关于端粒靶向药物THIO
6-THIO-2'-脱氧鸟苷是一种端粒酶底物前体核苷类似物，容易通过端粒酶掺入新合成的端粒中。THIO，又名6-硫代-dG，6-硫代-2'-脱氧鸟苷，是一种潜在的同类首创小分子，是目前临床开发中唯一的直接端粒靶向剂。
THIO作为一种端粒靶向剂，被端粒酶识别并掺入癌细胞的端粒中，THIO会损害端粒结构和功能，导致染色体末端“解封”，从而导致肿瘤细胞快速死亡；与其他直接端粒酶抑制剂相比，THIO导致DNA损伤优先定位在端粒中，从而迅速导致端粒酶阳性肿瘤细胞中的细胞死亡，但不会导致端粒酶无活性的正常细胞死亡。
关于THIO的临床前数据
体内临床前模型显示，低剂量的THIO联合抗PD-L1或抗PD1治疗，在结直肠癌、肝脏和小细胞肺癌模型中获得了令人鼓舞的结果：可完全消除晚期肿瘤，并产生了癌细胞特异性免疫记忆，其中免疫系统在长时间后继续对癌细胞具有活性，无需额外治疗。
与单独使用pembrolizumab的效果相比，先后使用THIO和pembrolizumab治疗会产生高度有效的抗癌效果。
THIO与IR和atezolizumab联合治疗可使侵袭性HCC肿瘤完全消退，相比而言 IR和atezolizumab的联合治疗只有部分疗效。
THIO（6-硫代-dG）与抗PD-L1药物atezolizumab在基于MC 38细胞的大肠癌（CRC）共生模型中具有高度协同作用和治疗效果。与单独使用atezolizumab的效果相比，依次使用THIO和atezolizumab治疗会产生高度有效的抗癌效果。
优异的临床前模型数据，使MAIA相信硫代产生的端粒应激可增加先天感知和适应性抗肿瘤免疫，也为端粒靶向治疗与免疫治疗顺序相结合提供了强有力的理由，THIO有潜力在免疫学上使对pembrolizumab"冷漠 "的无反应的SCLC肿瘤，转化为"热烈 "的、对pembrolizumab有反应的肿瘤。
关于THIO-102试验
THIO-102是一项即将进行的多中心、开放标签、面向市场的2期试验，旨在评估THIO与抗PD-1或抗PD-L1依次给药对端粒酶（+）肿瘤患者的安全性和疗效。按照篮子&伞状临床试验设计，该试验由四个篮子组成：小细胞肺癌、肝脏、结直肠和所有类型的固体肿瘤。第一个篮子是小细胞肺癌的一线治疗，MAIA计划将THIO加入到目前的标准治疗中，即EP + atezolizumab。在其余部分，MAIA计划评估THIO与atezolizumab或pembrolizumab的顺序组合；目的是在A部分按肿瘤类型选择最佳组合，并扩展到B部分，其中包括多个寻求加速批准的2期关键部分。
"MAIA主席兼首席执行官Vlad Vitoc博士说："THIO-102试验招募的患者面临着非常有限的治疗选择，通常是疗效甚微且毒性较高的化疗，"THIO与免疫检查点抑制剂的排序已在几个癌症临床前模型中证明了肿瘤完全消退。我们非常有信心THIO能够大幅提高迄今为止由atezolizumab、pembrolizumab和其他药物显示的有限的临床疗效。这项走向市场的试验--THIO102--可能为THIO提供超过9个额外的适应症。我们现有的非小细胞肺癌试验是另一个适应症，有可能使THIO总共获得超过10个适应症"。
MAIA是一家开发癌症靶向免疫疗法的临床阶段的生物制药公司。公司的主导项目是THIO是MAIA的主要资产，同时MAIA在计划开发第二代端粒靶向剂。