布朗和戈尔茨坦一起航行，图片源自Lasker Foundation
导读
时光回溯到1985年，在庄严盛大的诺贝尔奖颁奖晚宴上，有两位诺贝尔生理或医学奖得主不顾委员会秘书的劝阻，坚持共同完成获奖感言，完美地向大家展示了什么叫做真正的“合作伙伴”。
是的，他们就是美国科学家迈克尔·布朗（Michael Stuart Brown）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph Leonard Goldstein）。
美国细胞生物学家埃里克·奥尔森（Eric Olson）曾这样评价两人，“他们中的任何一个都可能是你所见过的最伟大的科学家。把他们俩放一起，组合的力量更加强大。”
本文来自Lasker基金会网站，原文由Evelyn Strauss撰写。
齐珂帆 | 编译
2022年是布朗和戈尔茨坦合作的第50个年头，二人致力于破译细胞如何控制胆固醇代谢，并做出了诸多杰出的贡献。
同时，两位学者多年以来的强强合作也备受瞩目。如此长久、稳定且默契的合作关系，是他们不断取得新突破的源源动力和强大支撑。
01 相遇之前，缘分已定
起初，布朗和戈尔茨坦就像两条源头不同的河流，天各一方。两人虽毫无关系，却有许多共同之处。
1940年，戈尔茨坦在南卡罗来纳州的金斯特里长大，家境殷实。戈尔茨坦小时候热爱阅读，喜欢写作。
童年时代的戈尔茨坦，图片源自Lasker Foundation
得益于良好的家庭教育，戈尔茨坦在学生时代是出色的“优等生”。他曾经担任校报主编，并使其在洲际大赛中名声大噪。
此外，学生时期的戈尔茨坦对科学也产生了浓厚的兴趣，化学老师对自然界所作出的解释，令他无比兴奋。
这些早期的积累，都是促使他日后打开科学大门的钥匙。
同时，戈尔茨坦性格温和，有教养。在同别人打桥牌时，尽管他心中有想法和异议，但却从不说出口，只藏在内心。
后来，戈尔茨坦在弗吉尼亚州列克星敦的华盛顿与李大学（Washington and Lee University）主修化学。
而后，他又被得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas， Southwestern Medical Center at Dallas，下简称UTSW）成功录取，并且在校内表现出色。
由于才华卓越，毕业后戈尔茨坦被选送到麻省总医院（Massachusetts General Hospital，下简称MGH）实习。
在这里，他遇见了一生中最为重要的科研合作伙伴——迈克尔·布朗。
布朗比戈尔茨坦小一岁，出生于纽约布鲁克林。与戈尔茨坦相比，布朗的青少年时代多了几分好动的活力。他喜欢在费城的街巷打棍子球，也是棒球爱好者。
小布朗的动手能力很强，并且对世界充满好奇。初中时，他就开始制造发射机和接收机，并掌握了摩斯密码。
业余无线电激发了布朗对科学方法的热情，图片源自Lasker Foundation
布朗认为，幼时的这段经历就是他科研生涯开始的地方。“你得弄清楚你做错了什么，检查每一个电路，找到我焊错地方的电线，而这种排除故障的做法几乎贯穿我的整个职业生涯。”
和戈尔茨坦一样，布朗也有着不凡的写作才华，他曾担任校报的体育编辑。
由于家境并不算优越，从小布朗的梦想就是成为一名体面的医生。后来，他在宾夕法尼亚大学医学院就读，成为了班里的尖子生。
可见，戈尔茨坦和布朗有着不同但又相似的人生经历。他们同样优秀，同样智慧，并且性格也十分互补，一个外放十足，一个沉稳大气。
02 一见如故，为合作积蓄能量
现在，我们目光拉回到麻省总医院，看这两条“河流”是如何激荡融汇的。
一开始，戈尔茨坦和布朗就十分相投。在午夜的饭桌上，他们总是会讨论刚刚收治的病人——不仅仅研讨疾病，更会探讨患者疾病的潜在生理机能。
娱乐时间，两人也是一起玩桥牌的好搭子。布朗说，“我意识到他（指戈尔茨坦）很有耐心，即使我犯了愚蠢的错误，他也不会生气。” 那时，布朗就认识到了戈尔茨坦身上有与自己互补的特质。
在医学院毕业之前，布朗和戈尔茨坦已经申请了美国国立卫生研究院（NIH）临床助理培训项目。尽管当时岗位竞争激烈，两人的关系仍一如既往。凭借出色的成绩，“兄弟俩”一同迈进了NIH。
这里多元的环境让他们兴奋起来。除了履行临床职责，他们还沉浸在实验室研究中，两人在NIH各自努力，积蓄能量。
戈尔茨坦加入了马歇尔·尼伦伯格（Marshall Nirenberg）的实验室，收获颇多。他研究了蛋白质合成，在尼伦伯格实验室的两年里发表了数篇论文。布朗则在一系列阴差阳错下进入了酶学家厄尔·斯塔特曼（Earl Stadtman）的实验室。在那里，布朗掌握了蛋白质纯化技术，并将其应用于一种特殊的酶——谷氨酰胺合成酶。
酶学家厄尔·斯塔特曼，图片源自NIH
1969年1月，戈尔茨坦为一个名叫瓦莱丽·哈勒尔（Valerie Harrell）的7岁女孩做了初步的医疗评估，这决定了他和布朗的职业生涯。这个女孩的低密度脂蛋白胆固醇水平比正常水平高了8倍。
原来，瓦莱丽患有家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia），这是一种遗传性疾病，在儿童时期会导致心脏病发作。
戈尔茨坦、布朗和瓦莱丽（中）在《科学战士》节目合照，图片源自Lasker Foundation
在多种治疗措施并施之下，瓦莱丽最终战胜了病魔。戈尔茨坦表示，“世界上很少有人见过一个7岁女孩的胆固醇在800左右”、“如果没有瓦莱丽，我们可能永远不会研究家族性高胆固醇血症。”
在自助餐厅，戈尔茨坦向布朗讲述了这些孩子的情况，他们想知道是什么基因错误导致了这种严重的胆固醇积累。
他们知道胆固醇会抑制一种关键酶——HMG-CoA还原酶的活性：当胆固醇充足时，这种酶的产量会下降；当胆固醇缺乏时，它就会上升。通过这种方式，细胞调节胆固醇的产生，以满足新陈代谢的需要。
于是，他们有了这样的猜想：也许在家族性高胆固醇血症患者中，HMG-CoA还原酶的缺陷使其对这种反馈调节不敏感。在这种情况下，即使被这种物质淹没，细胞也会继续制造胆固醇。
随后，戈尔茨坦去了西雅图华盛顿大学医学院（University of Washington Medical School）学习医学遗传学。
在那里，他依旧心系家族性高胆固醇血症，学会了如何从皮肤活检中提取成纤维细胞的结缔组织，然后在培养皿中培养数代细胞。他之所以掌握这项技能，是因为他认为这可能会开启日后的家族性高胆固醇血症研究。
1971年，布朗以消化病学研究员的身份加入了西南医学中心医学院内科，目标是将临床工作与实验室研究结合起来。
从那时起，布朗致力于追踪HMG-CoA还原酶，他和戈尔茨坦也已经确定这种酶可能就是导致家族性高胆固醇血症的罪魁祸首。
尽管两人在理念上一拍即合，但由于工作安排等原因，还并没有开启正式的合作。
03 “双星”合璧，摘取诺奖
终于，在1972年，两颗“双子星”真的要合力闪耀天际了。
图片源自Southwestern Medical Foundation
他们同意互换作者身份，在每一份出版物上交换高级作者的位置。不管谁被邀请做荣誉演讲，他们都会轮流接受。这样，彼此都获得了完全的尊重，做到了共享劳动成果。
随后，他们开始测试他们的想法，即家族性高胆固醇血症患者携带HMG-CoA还原酶基因缺陷，且这种缺陷会阻止胆固醇抑制酶活性的正常能力。
当研究人员在正常细胞生长的肉汤中添加低密度脂蛋白（LDL）时，酶活性下降；当他们去除它时，酶活性上升。这一结果鼓舞了他们——成纤维细胞的反馈调节系统似乎是完整的。
接下来，他们比较了有FH和没有FH的个体细胞的行为。结果显示，HMG-CoA还原酶活性在家族性高胆固醇血症细胞中比正常水平高出100倍，这个发现令两人非常激动。
不过，科研的道路本就是曲折的。在兴奋的同时，布朗和戈尔茨坦还发现他们最初的假设是不正确的：不能把家族性高胆固醇血症的症结追溯到HMG-CoA还原酶。
有研究人员向FH细胞中添加纯胆固醇而不是低密度脂蛋白时，它很好地阻止了HMG-CoA还原酶。这一观察结果意味着，当LDL包裹的胆固醇从细胞外转移到细胞内时，发生了一些变化。
随后，布朗和戈尔茨坦通过实验研究提出，细胞表面的一种分子会捕获LDL，而家族性高胆固醇血症患者在编码这种受体的基因中存在缺陷。这一想法充满创造性，但也备受质疑。
许多专家不相信胆固醇会以某种特定的方式进入细胞，因为传统观点认为胆固醇只是融入了细胞膜。
最终，经过两人的不懈努力，他们证明：由于无功能或缺失的LDL受体不能消化LDL，家族性高胆固醇血症患者不能清除胆固醇，所以导致胆固醇滞留在动脉中。
1985年，因布朗与戈尔茨坦在胆固醇的一系列研究，一同捧回了诺贝尔生理或医学奖。
布朗和戈尔茨坦的发现为他汀类降胆固醇药物的开发提供了理论依据，不仅让全世界无数患者受益，也影响了日后这一领域的科研方向。可以说，布朗和戈尔茨坦关于LDL受体的革命性发现打开了一扇闸门。
HMG-CoA还原酶抑制剂，图片源自Wikipedia
在此之后，他们也并没有止步。布朗与戈尔茨坦还进行了一项漫长而具有挑战性的探索——追踪能够控制胆固醇反馈的蛋白质家族（即固醇调节元件结合蛋白），并了解它们的工作机制。这场运动对生物学的诸多领域产生了不一的影响。
回首过去的岁月，布朗与戈尔茨坦在专业领域内都是杰出的科研人才。他们互相尊重，互相补充，互相信任，互相成就，是科学界名副其实的熠熠“双子星”。
参考资料
Brown & Goldstein: The Partnership That Sparked a Cholesterol Revolution|https://laskerfoundation.org/brown-goldstein/