iMeta｜印遇龙院士/郑大魏勇军等综述益生菌发酵中草药的研究进展

● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.93

● 2023年2月19日，中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙院士和郑州大学魏勇军团队在iMeta 在线发表了题为“Research advances in probiotic fermentation of Chinese herbal medicines ”的文章。

● 本文综述了使用益生菌发酵中草药的优点、发酵技术、益生菌菌株，并展望了中草药发酵的未来发展。先进的微生物组学和合成生物学工具能够利用微生物细胞工厂以低成本生产大量中草药来源的生物活性天然产物，这将有助于推动中草药现代生物制造的发展。

●  第一作者：张晓玲

● 通讯作者：魏勇军 (yongjunwei@zzu.edu.cn)、印遇龙（yinyulong@isa.ac.cn）

●  合作作者：苗琴、潘成学、尹佳、王乐莅、屈凌波

●  主要单位：郑州大学药学院、药物关键制备技术（郑州大学）教育部重点实验室、郑州大学合成生物学实验室、中原食品实验室、湖南师范大学生命科学学院、湖南省动物肠道功能与调控重点实验室、郑州大学化学学院、中国科学院亚热带农业生态研究所、江苏省中药资源产业化过程协同创新中心

● 使用益生菌发酵中草药能够产生易于吸收的生物活性物质并降低毒性

● 描述并讨论了中草药的益生菌发酵技术

● 微生物组学、合成生物学和其他先进生物学技术可促进中草药益生菌发酵的发展

中草药用于治疗疾病已有几千年的历史。然而，中草药的生物活性成分复杂，一些中草药天然产物不能被人类和动物直接吸收。此外，中草药中大多数生物活性成分的含量较低，且一些天然产物对人类和动物有毒。中草药发酵可提高中草药的生物活性，降低毒性。微生物的组成和功能在中草药发酵中起着至关重要的作用，它可以影响发酵代谢物和最终发酵产物的药理活性。在中草药发酵过程中，益生菌不仅增加了生物活性天然产物的含量，而且对宿主肠道微生物和免疫系统有益。本文综述了使用益生菌发酵中草药的优点、发酵技术、益生菌菌株，并展望了中草药发酵的未来发展。先进的微生物组学和合成生物学工具能够利用微生物细胞工厂以低成本生产大量中草药来源的生物活性天然产物，这将有助于推动中草药现代生物制造的发展。

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中医是最古老的治疗系统之一，包括草药、针灸、艾灸、按摩、食疗和其他一些治疗策略。中草药指天然药物及其加工产品，主要由植物药（包括植物的根、茎、叶和果实）和矿物药组成。大多数中草药来源于药用植物，在中国和其他亚洲国家用于治疗人类疾病已有数千年的历史。代谢组学分析结果显示，中草药含有数百种具有不同理化性质的成分。青蒿素是从青蒿中提取的一种生物活性化合物，已用于治疗疟疾和其他疾病。在2018年至2020年的3年中，以青蒿素为基础的联合疗法已用于治疗4.54亿例疟疾病例。此外，一些基于中草药的经典中药处方已被用于治疗焦虑、失眠、认知障碍和其他多种疑难疾病。

大多数中草药生物活性成分的含量低于1%，且一些中草药成分对人类和动物有毒。微生物发酵是传统中草药加工技术之一，它可以在适当的温度、湿度等条件下进行。中草药发酵可以提高药效、降低毒性、产生新的化学成分，减少野生中草药资源的使用。在《齐民要术》《神农本草经》《本草纲目》和《中华人民共和国药典》中都有发酵中草药及其产品的记录，经典的中草药发酵产品有半夏曲、神曲、建神曲、采云曲、沉香曲、淡豆豉、百药煎和片仔癀等。一些中草药发酵产品已应用于动物饲养，结果表明发酵中草药有益于动物健康。例如，在仔猪断奶期间饲喂神曲，可提高仔猪的肠道稳态；益生菌发酵的中草药混合物可以改善白痢沙门氏菌感染的鸡的生长性能。

微生物发酵后，中草药的化学成分和含量通常会发生变化。一些中草药的有效成分只能被肠道微生物转化后才能被吸收。由于每个宿主的肠道微生物组成和药物吸收能力各异，体外发酵可使中草药产品标准化，提高中草药的临床疗效。事实上，一些发酵的中草药比未发酵的中草药具有更好的药理活性。益生菌是对人类健康有益的活微生物。益生菌和一些中草药都有益于人体肠道微生物、肠上皮屏障和免疫系统，因此，用益生菌发酵中草药引起研究者们的极大兴趣。

一些临床试验结果显示使用益生菌发酵中草药具有良好的临床效果。例如，服用含有副干酪乳杆菌和甘草的发酵牛奶有益幽门螺杆菌感染的病人；病人服用发酵牛奶后可显著改善胃肠道症状和生活质量，未观察到明显副作用。在12名日本健康受试者中展开的关于人参皂苷主要活性产物CK的一项随机、单剂量、两期和交叉研究结果表明：服用发酵人参组受试者中CK的吸收率显著高于服用未发酵人参组受试者。此外，副干酪乳杆菌A221菌株发酵的人参能够改善人类在陌生环境中的“首夜效应”。发酵红参可降低空腹血糖异常和2型糖尿病患者的餐后血糖水平，还可改善常年性过敏性鼻炎患者的鼻塞症状和生活质量。

尽管中草药发酵已应用于中草药制剂的生产，但大多数中草药发酵的内在生物转化机制尚不清楚。因此，有必要对中草药发酵进行全面、系统的分析。在本综述中，我们重点总结和讨论了目前益生菌发酵中草药的研究进展，包括中草药发酵的机制、中草药发酵的优势、用于中草药发酵中的益生菌种类，以及现代中草药微生物发酵技术。此外，我们还讨论了微生物组学技术在中草药益生菌发酵研究中的应用以及合成生物学在中草药生物活性成分生产中的应用。

与传统的中草药加工方法相比，使用益生菌发酵中草药可在温和的加工条件下提高中草药的生物活性。首先，一些中草药的天然产物在体内很难被吸收和利用。在中草药发酵过程中，益生菌产生的水解酶可以破坏植物细胞壁，促进中草药中生物活性成分的释放。乳酸链球菌可以有效降解纤维素，用乳酸链球菌发酵黄芪增加了黄芪根、茎和叶中粗多糖、总黄酮和总皂苷的含量。其次，大多数中草药均为口服给药，中草药成分在吸收前可以被肠道菌群转化。肠道益生菌分泌的酶可以水解和去除中草药天然产物中的糖基，从而提高其亲脂性和消化道吸收率。口服甘草后，甘草甜素转化为甘草酸，随后由肠道菌群转化为甘草次酸。此外，益生菌发酵可以降低一些中草药的毒性。

中草药中的一些天然产物可作为益生元，促进宿主肠道中有益微生物的增殖。山药的摄入显著改变了小鼠的肠道菌群，小鼠体内的双歧杆菌和乳杆菌数量增加。黄芪、当归、王不留行、党参、甘草和川芎都可以以剂量依赖的方式分别促进枯草芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌和酵母等益生菌的增殖。红参和薏苡仁均可以在体外促进双歧杆菌和乳杆菌的生长，从而在体内改善肠道菌群、缓解溃疡性结肠炎症状（图1）。金银花对小鼠肠道菌群失调具有显著的调节作用，可促进失调肠道菌群的恢复。因此，益生菌发酵中草药的协同效应能够提高中草药的有效性。

中草药的有效成分主要分布在植物的根、茎和叶细胞的细胞质中。植物细胞壁结构紧密，主要由纤维素、半纤维素和木质素组成，这阻碍了生物活性天然产物的释放，导致中草药活性成分的吸收和利用率低。益生菌可以产生多种水解酶，特别是木质纤维素酶，以降解植物细胞壁，促进中草药中活性天然产物的释放（图1A，B）。这些释放的生物活性天然产物包括黄酮类、糖苷类、蒽醌类、萜类、生物碱和有机酸（表1）。此外，木质纤维素酶还有助于生成低聚糖益生元，并供给人类和动物肠道微生物利用（图1C）。因此，益生菌发酵可以提高中草药的药理活性。

（A）富含木质纤维素的细胞壁会阻止中草药活性成分的释放，益生菌或其他微生物来源的木质纤维素酶可降解中草药木质纤维素。（B）木质纤维素酶水解作用可促进中草药生物活性成分的释放，并产生低聚糖益生元。（C）产生的生物活性成分和低聚糖益生元有益于人和动物肠道菌群的健康。

用干酪乳杆菌、粪肠球菌和产朊假丝酵母等益生菌发酵中草药王不留行和益母草后，发酵中草药与野生药物相比，其中的可溶性总黄酮、总生物碱、粗多糖和总皂苷的含量分别增加了55.14%、127.28%、55.42%和49.21%。铁扫帚经戊糖乳杆菌发酵后，提取物中槲皮素和山柰酚的含量分别增加了242.9%和266.7%，提高了铁扫帚的抗氧化和抗衰老活性。用短双歧杆菌菌株CCRC 14061发酵后，葛根中大豆苷元和染料木素的含量分别增加了785%和1010%，可刺激NHEK细胞中透明质酸的产生。用戊糖葡萄球菌（GRC‐ON89A）发酵蛹虫草可增强RAW264.7细胞和原代培养的小鼠巨噬细胞的吞噬活性；蛹虫草免疫活性的增强归因于益生菌发酵提高了蛹虫草中β-葡聚糖、虫草素和短链脂肪酸等的含量。微生物发酵，尤其是益生菌发酵，可显著增加中草药中活性天然产物的含量，并提高中草药的药理作用（表1）。

一些中草药对人和动物是有毒的，直接口服会产生严重的毒性。益生菌可以降解或修饰有毒成分，从而减少中草药的毒性或副作用。共轭蒽醌是导致大黄产生严重腹泻作用的主要成分。用马克斯克鲁维酵母KM12发酵大黄，可将共轭蒽醌转化为游离蒽醌，大黄产生的严重腹泻副作用得到有效缓解。与未发酵巴豆相比，用灵芝和白僵菌发酵巴豆可将急性口服毒性降低约4倍，且无炎症作用和溶血作用。用灵芝发酵雷公藤可减少其中雷公藤内酯的含量，有效降低了雷公藤的肝毒性。

益生菌发酵可将中草药成分转化为新的生物活性化合物，这可能会为中草药带来新的药理学特性（图2）。人参皂苷是人参的主要生理活性天然产物，人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Re和Rg1占人参总皂苷含量的80%以上。多项研究已证明F2和Rd等稀有人参皂苷具有更高生物利用度和生物活性，然而，它们在天然人参中的含量极低；其中一些化合物，如CK，只有在人体转化后才能产生。动物双歧杆菌乳酸亚种LT19-2能够有效地将红参提取物中的主要人参皂苷Rb2和Rb3转化为稀有人参皂苷Rd、Rh1、F2和Rg3（图2C）。益生菌发酵红参显著增加RAW264.7细胞的巨噬细胞活性，并激活了初级免疫细胞，包括脾细胞和骨髓来源的巨噬细胞，说明LT19‐2益生菌发酵可以提高红参的免疫调节功能。益生菌发酵红参可显著增加Th1和Treg细胞的分化，这可以激活小鼠的巨噬细胞，从而缓解环磷酰胺诱导的免疫抑制和2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。益生菌发酵的中草药混合物可以增强感染白痢沙门氏菌鸡的免疫能力。在另一项研究中，乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌HN001发酵人参提取物可将Rb1、Rc和Rb2人参皂苷转化为Rd（图2B，C）。益生菌发酵或酶催化可产生具有生物活性的稀有人参皂苷（图2）。布拉氏酵母菌发酵山药产生一系列新的低分子量多糖，这些多糖易于消化，具有更高的抗氧化活性和防辐射作用。益生菌有助于发酵过程中新的生物活性物质的产生。深入研究益生菌发酵中草药的机制将为合理设计合适的发酵策略提供基础。

（A）酶和益生菌是中草药发酵的主要驱动力。（B）优化益生菌发酵人参的条件可以提高生物活性成分的产量。（C）在中草药人参发酵过程中，主要人参皂苷可以转化为具有更高生物活性和生物利用度的稀有人参皂苷。

益生菌发酵中草药可以提高有效成分的含量，从而减少中草药的消耗。野生人参和甘草等许多天然中草药资源在过去几年中迅速减少。稀有人参皂苷已被用于生产抗癌药物、食品和保健产品；益生菌发酵可减少人参的消耗量，降低稀有人参皂苷的生产成本。

在中草药加工过程中，会产生大量的中草药药渣，直接丢弃或焚烧会造成资源浪费和环境污染。化癥回生口服液（HOL）是一种临床抗肺癌和肝癌的药物，由35种中草药制成；用冠曲霉菌CB10002发酵HOL药渣可产生高价值的蒽醌类化合物。植物乳杆菌HM218749用于发酵健胃消食片生产过程中产生的药渣后，发现发酵上清液在小鼠体内显示出较强的抗幽门螺杆菌活性。由白头翁、黄连、黄柏、秦皮、苍术、白术和石榴皮等组成的中草药组方的发酵药渣可以提高断奶仔猪的抗氧化能力和免疫功能，表明发酵药渣在仔猪喂养中具有替代抗生素的潜力。益生菌发酵提供一种绿色的可循环的中药渣利用策略，有助于减少中草药的消耗、节约天然中草药资源、降低生产成本，并保护环境。

我国可食用性益生菌目录共包括35种微生物，其中一些益生菌已用于发酵中草药（表2）。乳杆菌属是中草药发酵中最常用的益生菌属。乳酸杆菌已用于发酵人参、白术、台湾金线连、铁扫帚、丹参等中药及小柴胡汤、滋阴降火汤和黄连解毒汤等中药复方。双歧杆菌属的益生菌已用于发酵葛根和台湾金线连等中药。芽孢杆菌属的益生菌已用于发酵丹参、人参籽和白术等（表2）。一些真菌，特别是药用真菌，也已用于中草药或中药复方的发酵。酵母菌已用于发酵甘草和葛根芩连汤；灵芝已用于发酵茵陈叶（表2）。目前，大多数中草药发酵仅局限于一种中草药的单菌株发酵，很少有关于使用多种益生菌或合成微生物群落发酵中草药的研究报道。由于自然界中存在数量巨大的益生菌或益生菌组合，筛选新的益生菌菌株或构建合成益生菌菌群将有助于推动中草药发酵的发展。

传统的中草药发酵技术是固态发酵，它使用环境菌株在不精确控制环境温度和湿度的条件下完成发酵过程。固态发酵的终点通常靠个人经验判断。因此，传统发酵中草药的有效性、安全性是不稳定的，这主要是由于菌株纯度不足、发酵条件不可控、缺乏标准化的发酵过程和适当的监测指标。与传统发酵技术相比，现代发酵技术融合了微生物生态学、发酵工程和生物工程，发展出了新的中草药发酵技术。根据发酵形式的不同，现代发酵技术可分为固体发酵、液体发酵和药用真菌双向发酵（图3）。

液体、固体和双向发酵技术已用于中草药发酵。中草药发酵的产物经过提取和加工，可用于生产药物、食品和饲料等多种产品。

固体发酵是在低水分或几乎没有游离水的条件下，使用一种或几种益生菌菌株发酵中草药生物质。固体发酵系统自然开放，无需对底物进行灭菌（图3）。此外，固体发酵只产生少量废水。固体发酵的成本较低，且过程相对简单，具有转化率高、产率高的优点。固体发酵可将20%-30%的中草药底物转化为新产品，而液体发酵的转化效率仅为5%。然而，固体发酵也存在一些局限性，包括由于开放式发酵系统而频繁受到杂菌污染、发酵速度慢、缺乏发酵终点和质量控制的科学评判标准以及难以自动化发酵。

除了传统的制曲工艺外，已开发出多种用于中草药的新型固体益生菌发酵系统。分别用芽孢杆菌、乳酸杆菌和片球菌等益生菌固体发酵人参种子，其中的总糖、酸性多糖和酚类化合物的含量均高于未发酵组。而且，发酵后的人参种子的抗氧化活性有所提高。植物乳杆菌和粪肠球菌与黄芪一起固体发酵大大提高了多糖、总皂苷和黄酮等具有健康促进功能物质的产量。

液体发酵，也称为液体深层发酵，源自抗生素的生产过程。液体发酵技术将活化的微生物接种到由中草药提取物和适当微生物营养成分组成的培养基中（图3）。发酵过程在合适的温度和pH值条件下进行。与固体发酵相比，液体发酵具有产品稳定性高、生产条件量化、自动化程度高等优点。此外，液体发酵可以有效地应用于中草药大规模发酵。但是，液体发酵需要严格的无菌环境、发酵过程能耗高、发酵设备复杂。因此，有必要对液体发酵工艺进行优化，特别是发酵设备和发酵条件，在提高活性成分转化率的同时减少污染。

一些中草药的益生菌液体发酵策略已经被应用。例如，用乳酸乳球菌KC24对水培人参进行液体发酵，可提高人参的抗氧化活性。副干酪乳杆菌和长双歧杆菌发酵的红参可以有效缓解小鼠体内卵清蛋白引起的炎症。用枯草芽孢杆菌进行液体发酵后，鹿茸的造血活性增强。

药用真菌双向发酵包括液体发酵和固体发酵；前者是封闭环境中由基本培养基、中草药提取物和真菌组合的发酵，后者是开放环境中中草药和真菌的结合。双向固体发酵始建于20世纪80年代。药用真菌发酵中草药是一种新的中草药发酵技术（图3）。在双向发酵过程中，中草药底物为药用真菌的生长提供营养，真菌发酵则增加了中草药中生物活性天然产物的组成。双向发酵可以产生大量新的具有生物活性的发酵代谢产物。对发酵过程和真菌酶系统的深入研究将为双向发酵机制的揭示提供线索。

在固态培养中，用灵芝菌丝体发酵新鲜人参可以增强其免疫调节活性。在特应性皮炎的小鼠模型中，茵陈叶与灵芝的固态双向发酵增强了抗炎作用。槐栓菌发酵板蓝根的产物可强烈抑制乳腺癌细胞的增殖。与对照相比，当银杏叶与灵芝通过双向液体发酵后，多糖、三萜和总黄酮的产量分别增加2.38、1.96和2.10倍，这使得发酵产物的抗氧化活性更高。然而，双向发酵速度缓慢，前沿基因工程工具的应用受到限制。

单益生菌菌株发酵是最常用的发酵模式，益生菌发酵通过酶催化可改变特定底物的结构。乳杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌和一些药用真菌的菌株通常用于单菌株中草药发酵。用发酵乳杆菌发酵的人参代谢产物可以治疗抗生素相关的腹泻症状和结肠炎症。此外，有研究表明，发酵代谢产物可将大鼠失调紊乱的肠道微生物菌群转变至健康状态。用植物乳杆菌SN13T发酵魁蒿，可增加儿茶酚和断短舌匹菊内酯C等生物活性化合物的含量。用从婴儿粪便中分离的动物双歧杆菌乳酸亚种LT19-2发酵红参，可增强红参的免疫调节功能。乳酸菌发酵白薇增加了其抗黑色素活性。由于单益生菌菌株发酵可以提高中草药的性能，未来中草药发酵可能会应用更多的益生菌。

与单菌株发酵相比，多菌株发酵可以提供多样化和冗余的酶系统。多菌株发酵具有提高中草药利用率和生物转化效率的潜力。由细菌、真菌或细菌-真菌组成的合成微生物群落已用于中草药的发酵。用鼠李糖乳杆菌（F‐B4‐1）和纳豆枯草芽孢杆菌（F‐A7‐1）发酵的丹参比未处理丹参能够更有效地缓解葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎。由于枯草杆菌和里氏木霉的细胞生长不同步，代谢途径不同，采用分阶段接种共培养发酵模式有利于提高白参根中天然人参皂苷向稀有人参皂苷的生物转化率。混合固定的可食用黑曲霉和酵母可将虎杖根中的虎杖苷转化成白藜芦醇，发酵样品中的白藜芦醇的量是未处理样品的11倍。目前，多菌株发酵中草药的研究较少，这是由于多菌株发酵需要复杂的控制和调节过程。在未来，优化多菌株发酵过程和研究其潜在机制对中草药发酵具有重要价值。

中草药发酵具有提高药理活性、降低毒性和产生新的生物活性成分的优点。理解中草药发酵的潜在机制为益生菌发酵的优化奠定了基础。高品质和安全的发酵菌株是中草药发酵的基础和关键。目前，用于中草药发酵的大多数益生菌菌株来源于发酵乳制品和动物粪便菌群。益生菌类型非常有限，主要有乳杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌和酵母。随着合成微生物学技术的发展，高效且经济的高通量测序技术有助于从不同环境中挖掘益生菌（图4A，B）。微生物组学技术已被用于揭示茯砖茶生产、淡雅型白酒自发发酵周期、化风丹药母的发酵等过程中的菌群变化。尽管大多数微生物是未培养的，但新开发的培养组学技术提供了分离和筛选合适中草药发酵益生菌的工具（图4C）。 

高效水解酶和其他中草药生物质水解作用酶，特别是木质纤维素酶，将中草药底物转化为生物活性产物，并且可将木质纤维素转化成益生元（图1C和4D，E）。因此，找出和表征可用于中草药发酵的有效酶是至关重要的。例如，人参皂苷是人参中的主要有益成分，但其口服生物利用度较低。经人体肠道微生物转化的人参皂苷可提高其在体内的生物活性和生物利用度。人体肠道微生物的生物转化机制是肠道微生物的β-葡萄糖苷酶水解人参皂苷的糖基，产生稀有人参皂苷（图2C）。黑曲霉XD101菌株的胞外β-葡萄糖苷酶可将Rb1转化为易于吸收的稀有人参皂苷CK。此外，已筛选出其他一些具有高β-葡萄糖苷酶活性的益生菌用于人参发酵，如乳酸双歧杆菌Bi‐07、鼠李糖乳杆菌HN001和布氏乳杆菌URN103L。黄芩苷（黄芩素7‐O‐β‐D‐葡萄糖苷酸）是黄芩中的主要黄酮类化合物之一。黄芩素即黄芩苷元，比黄芩苷更容易被吸收、更有效，但黄芩中黄芩素的含量相对较低。短乳杆菌亚种可以利用其β-葡萄糖醛酸酶将黄芩苷转化为黄芩素。从多种纤维素分解微生物中回收了90000多个编码碳水化合物活性酶的基因/基因片段。进一步的酶特性分析鉴定出一些木聚糖酶和果胶水解酶，表明采用微生物组学技术可从自然环境中挖掘用于中草药发酵的高效水解酶基因。

合成生物学为优化具有高效中草药发酵能力的酶和菌株提供了合适的工具。基于机器学习的蛋白质工程和代谢工程可以提高水解酶活性和其他性能，这将为中草药发酵提供高效的工程化酶/微生物（图4C）。通过优化合成的发酵微生物和发酵参数，可以提高中草药活性天然产物的产量（图4D）。枯草芽孢杆菌和里氏木霉发酵人参根可提高人参皂苷的生物转化效率；当枯草杆菌和里氏木霉以1:4的比例接种时，可获得最高的稀有人参皂苷产量。在适当的发酵环境下，用固定化的β-葡萄糖苷酶预处理虎杖根可促进虎杖苷向白藜芦醇的转化。使用益生菌设计和构建合成微生物群落，并优化发酵参数，包括pH值、温度和培养时间等，可提高中草药发酵产生的活性天然产物的产量（图4D）。研究者们已实现用工程酵母生产萜类、脂类和其他植物天然产物，合成生物学可以设计和重新编程微生物，实现各种生物活性天然产物的从头合成。未来，通过合成生物技术生产中草药生物活性天然产物可能是益生菌发酵中草药的替代策略，这些产物可进一步应用于食品、动物饲料和其他行业。

（A）环境微生物以及人和动物肠道菌群是发酵中草药微生物的潜在来源。（B）通过微生物组学技术分析环境微生物和肠道菌群，并筛选益生菌。（C）实验分离、分析和筛选用于中草药发酵的高效益生菌。经过机器学习和代谢工程技术的改造，可为中草药发酵提供更有效的酶或微生物。（D）优化发酵过程，以达到生物活性成分的高产率。（E）获得的中草药发酵产物可用于动物饲料、食品、药品等多种行业。

中草药中许多活性成分的含量较低，其中一些中草药成分具有毒性。益生菌发酵中草药能够产生容易吸收的生物活性化合物并降低毒性。因此，发现高效和安全的益生菌菌株并开发中草药发酵的新策略具有重要意义。对活性成分生成途径的深入研究可以加速筛选用于中草药发酵的有效酶和益生菌。优化发酵设备和发酵参数是获得高滴度、高速率和高产量中草药生物活性产物的必要条件。虽然益生菌对人体是安全的，但益生菌发酵中草药的产品应接受全面和科学的安全性评估。因此，推广使用益生菌发酵中草药的产品前，应起草和优化中草药发酵标准。益生菌发酵中草药不仅为研究生物活性天然产物的生成机制提供了机会，还可以为人类和动物提供健康产品。未来，合成生物学的发展将有效推动利用高效的微生物细胞工厂生产中草药活性天然产物。

引文格式：

Xiaoling Zhang, Qin Miao, Chengxue Pan, Jia Yin, Leli Wang, Lingbo Qu, Yulong Yin*, Yongjun Wei*. Research advances in probiotics fermentation of Chinese herbal medicine. iMeta (2023): e93. https://doi.org/10.1002/imt2.93 

●  郑州大学药学院讲师

●  研究方向为：益生菌发酵中药、高效功能酶的挖掘、细胞信号转导调控，相关学术成果已发表于iMeta、Frontiers in Microbiology、Biomolecules等期刊，主持国家自然青年基金等多项项目

●  郑州大学药学院副教授

●  研究方向为：健康食品/药品生物制造和菌群解析。先后主持国家自然科学基金等项目多项；发表论文70余篇，被引用1500余次；授权国内外专利20余项。担任BMC Microbiology、Heliyon等多家期刊编委、客座编委；担任Nature Communication等30多家英文期刊审稿人；主编/参编中英文著作4部

● 中国科学院亚热带农业生态研究所，一级研究员，中国工程院院士

● 研究方向：畜禽健康养殖与环境控制，先后主持完成院、省、国家、国际合作科研项目30多项，带领团队发表SCI收录论文400多篇，被引用9000多次，H指数高达51，主编中英文专著8部