近期，ArrowheadPharmaceuticals, Inc.宣布了正在进行的ARO-C3的1/2期临床研究AROC3-1001第一部分的中期结果。该公司的研究性RNA干扰（RNAi）疗法ARO-C3旨在减少补体3（C3）的产生，是各种补体介导疾病的潜在疗法。
在AROC3-1001的第一部分，ARO-C3的中期结果包括：
血清C3的剂量依赖性降低，在最高剂量下平均降低88%。
AH50的剂量依赖性降低，AH50是替代补体途径溶血活性的一个标志，在最高剂量测试时平均降低91%。
药理作用的持续时间支持每季度一次或更少的皮下给药频率
安全性和耐受性：总的来说，未出现临床异常实验室数值；没有剂量限制性毒性，严重不良事件，或因不良事件而中止研究；最常见的不良事件包括头痛、COVID-19、一般轻微的注射部位反应和季节性过敏。
Arrowhead公司发现和转化医学主管、医学博士JamesHamilton说："ARO-C3在这项1/2期临床研究的第一部分取得了令人鼓舞的结果，包括在最高剂量下，C3平均减少88%，AH50平均降低91%。这些健康志愿者的数据为我们开始研究的第二部分提供了进一步的信心。如今，尽管补体C5抑制剂的批准显著改善了补体介导疾病的治疗现状，但在多种补体介导疾病包括IgA肾病、C3肾小球病、阵发性夜间血红蛋白尿以及其他肾脏和血液学适应症等方面，仍有大量未满足的医疗需求。我们认为C3抑制具独特的潜力，因为它位于补体级联中C5的上游。“
该公司计划在即将举行的以补体为重点的医学会议上公布更多结果。预计1/2期研究的第二部分将于2023年上半年开始给药。
关于ARO-C3
ARO-C3通过Arrowhead专有的TRiM™平台进行开发，通过RNA干扰机制沉默致病基因，与编码C3蛋白的mRNA结合，抑制C3蛋白的表达。由于C3蛋白在补体信号通路中位于C5蛋白的上游，其在治疗多种补体介导疾病中具有潜力。
目前ARO-C3正在进行一项1/2期、安慰剂对照、剂量递增的研究AROC3-1001（NCT05083364），分为两部分：第一部分旨在评估ARO-C3在42名成年健康志愿者的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学；第二部分旨在评估42名患有阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）或补体介导的肾病的成年患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。
关于补体C3
补体系统是免疫系统的重要组成部分，目前已知补体系统是由30余种可溶性蛋白、膜结合蛋白和补体受体组成，广泛分布在循环和组织中，它们在各种刺激下由许多细胞合成和分泌，包括细胞因子和激素。
补体系统参与多种的疾病的发病机制，如：
·补体的活化通过与自身免疫疾病相关，如类风湿关节（RA）；
·肾病中包括C3肾小球病、非典型溶血尿毒综合征和IgA肾病等；
·罕见病中可见如中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）；
·血液疾病中可见阵发性睡眠性血红蛋白尿、血栓性微血管病等。
补体系统
补体系统中，C3是血清中含量最高的补体成分，主要由巨噬细胞和肝脏合成，在C3转化酶的作用下，裂解成C3a和C3b两个片段，在补体经典激活途径和旁路激活途径中均发挥重要作用。
目前，全球上市的补体药物共有5款，主要针对几种罕见的疾病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、重症肌无力，非典型溶血尿毒综合征、冷凝集素病等多种罕见病的治疗。
全球已上市补体药物
目前全球针对C3靶点展开的新药研究较少，且临床阶段较为靠前。进展较快的是NGM-621 (NGM Biopharmaceuticals, San Francisco, CA, USA)，这 是一种人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体， I 期试验 ( NCT04014777 ) 结果表明安全性适当，多中心随机II 期试验预计2023年4月份完成研究。
全球在研C3抑制剂
关于Arrowhead
Arrowhead是一家旨在开发治疗顽固性疾病的新药物的生物制药公司，成立于1989年，2004年实现纳斯达克上市。公司旨在利用广泛的RNA化学组合和高效的给药方式，通过RNAi机制沉默致病基因来治疗难治性疾病。
Arrowhead的靶向RNAi分子（简称TRiMTM）平台利用配体介导的递送，旨在结构简单的情况下实现组织特异性靶向。TRiMTM平台包含一个高效的RNA触发器，可以根据需要针对每种候选药物进行组成成分的优化，包括高亲和力靶向配体；各种连接子和化学物质；增强药代动力学的结构。TRiM™平台具有简化制造流程，降低成本，多途径给药，更小的分子产生更少的代谢物，减少细胞内聚积的风险，提高安全性等优势。
TRiM精准靶向平台
Arrowhead正在通过该平台进行进行适应症的拓展，有望触及多种组织，包括肝脏、肺和肿瘤，靶向其他组织将有助于解决许多未满足的医疗需求。公司广受制药巨头的看好，已经与武田、强生、GSK、安进等公司达成多项合作。目前，Arrowhead的产品研发管线中，进展最快的ARO-APOC3已经推进到3期临床试验，有望成为Arrowhead首款上市的产品。
参考资料：
https://mp.weixin.qq.com/s/1t6IszbofV7p-to2ZrAeCg
药渡数据库
公司官网
ArrowheadAnnounces Interim Results from Ongoing Phase 1/2 Study of ARO-C3 for Treatmentof Complement Mediated Diseases | BioSpace