*仅供医学专业人士阅读参考
咱们中国有句谚语叫“在家靠父母，出门靠朋友”。
这个道理虽然是从人类社会总结出来的，但是同样适合动物世界，甚至是细胞世界。
在细胞世界，有个著名的现象：大部分细胞一旦离开附着物，如果在一两个小时内没有找到新的附着物，就会发生“失巢凋亡”（一种程序性死亡）[1]。
对于热爱转移的癌细胞而言，这可是致命的灾难。为了避免失巢凋亡，癌细胞也想了很多办法，例如一些癌细胞抱团取暖、互相依附[2]；有些会用血小板把自己包裹起来[3]；还有携带肿瘤相关成纤维细胞一起走的[4,5]。
由此可见，癌细胞对于那句谚语的理解和人类一样深刻。
那落单的癌细胞咋办呢？是不是就没有活路了？
当然不是。
科学家早就注意到，很多侵袭性很强的癌细胞可以毫无依附地在循环中一直活下去[6]。
那这些细胞为什么这么强呢？
今天，德州大学西南医学中心Andrew D. Weems和Gaudenz Danuser的团队，在《自然》上发了一项重磅研究成果[7]，它不仅破解了流浪癌细胞不死之谜，甚至还改写了我们对癌基因和癌症之间关系的认知。
他们的研究表明，那些毫无依附的癌细胞之所以能长期不死，与细胞表面的古老结构——圆泡——有关。这个圆泡看上去很平常，实际上非常不简单。它里面竟然整合了促进癌细胞生存的重要因子，通过圆泡的聚集作用，放大生存信号，促进了癌细胞的生存。
简单来说，这些癌细胞在心里大声默念：“活下去！活下去！一定要活下去！”
论文首页截图
正如前文所言，圆泡这个结构在很多细胞表面都存在。大家回忆一下自己看到的细胞图，是不是很多都像一个大肥皂泡表面附着了很多小肥皂泡。
至于圆泡的形成原因，目前认为是静水压力。简单来说就是外界条件的刺激下，细胞内压力升高，导致一些地方“鼓泡”（似乎跟捏气球差不多）。
在很早之前，科学家认为这个圆泡是细胞死亡的标志。不过后来的研究发现，实际上还有第二种圆泡，它们是动态的，一会儿出现一会儿消失。很多研究表明，这种动态圆泡与细胞的阿米巴样运动密切相关[8]。
不过，就在2019年Danuser团队和其他团队注意到，这种动态圆泡似乎与癌细胞的生存相关[9-11]。基于过往三个研究的数据，Weems和Danuser猜测：动态圆泡可能与癌细胞的耐药有关。
动态圆泡
为了验证上述猜想，他们用能抑制圆泡形成的小麦胚芽凝集素（WGA），分别处理分散或聚集的黑色素瘤细胞系（NRAS-Q61R或BRAF-V600E驱动），发现抑制圆泡的形成确实会增加分散癌细胞的死亡。
而且，用MAPK通路抑制剂处理过的BRAF-V600E驱动细胞系，会变得对圆泡生成抑制剂敏感。
这些数据不仅表明，圆泡与癌细胞的存活密切相关，而且也与癌细胞的耐药有关。
WGA可以抑制圆泡的形成
那么这个小小的圆泡究竟是如何调节癌细胞的存活呢？
Weems和Danuser借助于3D成像等技术，发现在圆泡出现的时候，对细胞表面曲率变化敏感的隔膜蛋白（septin）会聚集在圆泡内。他们还发现隔膜蛋白抑制剂可以消除圆泡的抗失巢凋亡作用，这说明隔膜蛋白是抗失巢凋亡所必需的。
隔膜蛋白（蓝色）在圆泡膜内聚集
为了找到受隔膜蛋白调节的下游信号通路，他们筛选了与隔膜蛋白存在相互作用的蛋白，结果NRAS浮出水面。
从活体细胞成像结果来看，在圆泡膜上聚集的隔膜蛋白与NRAS结合，并作为NRAS的支架，让大量的NRAS蛋白汇集在圆泡。随后，与癌细胞存活相关的两条信号通路NRAS-RAF-MEK-ERK和NRAS-PI3K-AKT被激活，让癌细胞对失巢凋亡有了抗性。
值得注意的是，Weems等发现，NRAS-Q61R虽然是促癌突变，但是这种激活性突变并不总是能激活下游的生存信号。不过，在隔膜蛋白的帮助下，高密度的NRAS汇集在圆泡，放大了信号，足以激活下游的生存信号通路。
Weems等认为，这一发现指出了一个问题：促癌基因突变和促癌信号之间其实还有一个鸿沟。简单来说，致癌基因并不一定能激活促癌信号。从这个研究来讲，促癌基因想要激活下游信号，圆泡中的隔膜蛋白增加局部NRAS浓度发达信号，进而才能促进癌症的生存。
机制示意图
在研究的最后，Weems和Danuser发现延长成纤维细胞圆泡的存在时间，也可以让成纤维细胞摆脱1-2小时后失巢凋亡的命运。这意味着，圆泡抗失巢凋亡的机制有可能广泛存在。
总的来说，Weems和Danuser团队发现了一个以前不为人知的细胞和化学信号级联的新方式，而且这一过程是低附着或者无附着细胞生存的关键。他们的这一研究成果对于癌症转移的预防和治疗，以及其他疾病的治疗有重要意义。
参考文献：
[1].Frisch SM, Francis H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis. J Cell Biol. 1994;124(4):619-626. doi:10.1083/jcb.124.4.619
[2].Aceto N, Toner M, Maheswaran S, et al. En route to metastasis: circulating tumor cell clusters and epithelial-to-mesenchymal transition[J]. Trends in cancer, 2015, 1(1): 44-52. DOI: 10.1016/j.trecan.2015.07.006
[3].Sarioglu A F, Aceto N, Kojic N, et al. A microfluidic device for label-free, physical capture of circulating tumor cell clusters[J]. Nature methods, 2015, 12(7): 685. DOI: 10.1038/nmeth.3404
[4].Duda D G, Duyverman A M M J, Kohno M, et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107(50): 21677-21682. DOI: 10.1073/pnas.1016234107
[5].Labelle M, Begum S, Hynes R O. Direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis[J]. Cancer cell, 2011, 20(5): 576-590. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.09.009
[6].Orgaz JL, Crosas-Molist E, Sadok A, et al. Myosin II Reactivation and Cytoskeletal Remodeling as a Hallmark and a Vulnerability in Melanoma Therapy Resistance. Cancer Cell. 2020;37(1):85-103.e9. doi:10.1016/j.ccell.2019.12.003
[8].Charras G, Paluch E. Blebs lead the way: how to migrate without lamellipodia. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(9):730-736. doi:10.1038/nrm2453
[10].Orgaz JL, Crosas-Molist E, Sadok A, et al. Myosin II Reactivation and Cytoskeletal Remodeling as a Hallmark and a Vulnerability in Melanoma Therapy Resistance. Cancer Cell. 2020;37(1):85-103.e9. doi:10.1016/j.ccell.2019.12.003
[11].Driscoll M K, Welf E S, Weems A, et al. Proteolysis-free cell migration through crowded environments via mechanical worrying[J]. bioRxiv, 2022: 2020.11. 09.372912.
本文作者丨BioTalker