对于多发性硬化（MS）来说，我们往往关注其复发、残疾进展等损害，而忽视了MS患者的脑萎缩和认知功能障碍。脑萎缩在MS中相当广泛，在疾病早期就已出现，不治疗的情况下每年可接近0.5%-1.35% ，远远超出正常衰老的极限，而且脑萎缩在起病早期发展得更加迅速，难以逆转1,2。既往研究显示，脑萎缩严重的患者更容易发生残疾进展3。不仅如此，脑萎缩与认知功能同样密切相关，其中灰质萎缩是认知功能障碍的关键决定因素4,5。认知功能障碍是MS的核心症状之一，可出现在多达70%的MS患者中，广泛影响患者的生活，导致生活质量下降、社会功能障碍以及就业问题6,7。认知功能障碍可以出现在所有的MS表型中，甚至在首次临床症状出现之前，就会有一定程度的认知水平下降3,8。
因此，尽早保护脑容量、改善认知功能同样是MS治疗的重要目标。然而，目前我国部分DMT药物的关键Ⅲ期研究在相应临床终点未取得一致的结果，仍需新的DMT药物以进一步满足患者需求9,10。奥扎莫德作为一种全新的S1P受体调节剂，已经在既往研究中表现出延缓脑萎缩、改善认知功能的良好疗效。
奥扎莫德显著减少脑容量丢失
在两项关键研究——SUNBEAM和RADIANCE研究中，奥扎莫德0.92mg/天较干扰素β-1a显著减少了全脑容量丢失、皮层灰质容量丢失和丘脑容量丢失，尤其是皮层灰质容量丢失，分别降低了84%和60% （图1）11,12。
图1 SUNBEAM和RADIANCE研究中脑容量丢失情况11,12
DAYBREAK研究结果则显示，奥扎莫德维持治疗的患者在脑容量方面存在持续的获益（图2）13。在DAYBREAK研究的第1年，从干扰素β-1a转为奥扎莫德治疗显著地逆转了皮层灰质容量丢失13。并且，DAYBREAK研究第2和第3年，持续使用奥扎莫德治疗的患者皮层灰质容量丢失仍少于初始使用干扰素β-1a治疗的患者13。
图2 DAYBREAK研究中皮层灰质容量丢失情况13
Ⅲ期RADIANCE和DAYBREAK研究的事后分析显示，奥扎莫德治疗5年后，超过83%的患者脑容量丢失率≤0.4%/年（图3），凸显了奥扎莫德在延缓脑萎缩上的良好疗效14。
图3 重定基线（RADIANCE第12个月）后，各时间点年化脑容量丢失率≤0.4%/年的患者比例14
奥扎莫德显著改善认知功能
奥扎莫德的研究同样显示了其在改善认知功能方面的优势。
在SUNBEAM研究的第6个月和第12个月，与干扰素β-1a治疗相比，奥扎莫德0.92mg/天治疗对认知处理速度更具改善作用，即符号数字形式测试（SDMT）评分增加更明显（图4）15。提示早期使用奥扎莫德即具有认知获益。
图4 SUNBEAM研究的第6个月和第12个月SDMT改善情况15
而在长期的DAYBREAK扩展研究中，既往接受IFNβ-1a的患者转为奥扎莫德0.92mg治疗，SDMT评分改善比例明显增加，且与持续奥扎莫德治疗组的组间差异减少（图5）16。持续接受奥扎莫德治疗的患者在长期治疗后，认知功能得到改善或保护的患者比例高达77%（图5）16。提示长期维持奥扎莫德治疗可进一步改善认知功能。
图5 SUNBEAM和DAYBREAK研究中患者的SDMT变化情况16
总结
脑萎缩和认知功能障碍会对MS患者造成多方面的负面影响，需要高度重视。奥扎莫德显著减少脑容量丢失、改善认知功能障碍的良好疗效可进一步满足患者更高的治疗需求，使更多患者获益。
专家简介
邱伟教授
主任医师、博士生导师、中山大学附属第三医院院长助理、脑病中心办公室主任
中国免疫学会神经免疫学组委员兼秘书
中国卒中学会免疫分会常务委员兼秘书长
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国神经科学学会胶质细胞分会副主任委员
广东省医学会神经病学分会青委会主任委员、神经免疫学组组长
广东省医师协会神经内科分会副主任委员
广东省卒中学会免疫分会主任委员
《Current Neurology and Neuroscience Reports》编委 (IF 5.1 )
《中国神经免疫和神经病学》编委（第五届）
主持国家自然科学基金 4 项，广东省科技计划及省自然 5 项，广州市科技计划 2 项，校级3项
第一/通讯作者在JNNP、Clinical and Translational Medicine、Multiple Sclerosis 等专业期刊发表SCI论文 60 余篇
主编《视神经脊髓炎》，副主编《多发性硬化》《神经免疫学新进展》等专著 4 本
申请国家专利 3 项
获2014“教育部科技进步二等奖”，2014“广东省科学技术奖二等奖”
获广东省杰出青年医学人才（2018）、中山三院“十个五工程”人才项目(2019) 等
专家点评
多发性硬化（MS）是一种好发于青壮年的疾病，会严重地影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。随着对MS研究的不断深入，人们已经认识到，通过复发、残疾进展、MRI活动病灶三个维度评估MS病情仍然存在不足，难以全面反映MS的疾病状态，延缓脑萎缩、改善认知功能同样是缓解期治疗的重要目标。而对于脑萎缩和认知功能，奥扎莫德这种全新的S1P受体调节剂具有较好的临床优势。
奥扎莫德的Ⅲ期关键研究显示，奥扎莫德可以显著减少脑容量丢失。与干扰素β-1a相比，奥扎莫德显著减少了全脑容量丢失、皮层灰质容量丢失和丘脑容量丢失。与此同时，奥扎莫德相对干扰素β-1a还明显改善了认知功能评分。并且，延缓脑萎缩和改善认知评分的效果可以长期持续，甚至进一步提高。作为兼具疗效和安全性的高效DMT药物，奥扎莫德在延缓脑萎缩和改善认知功能障碍方面的突出优势，使中国MS患者拥有了更多更优的治疗选择，将来能够惠及更多的患者。
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